Działania niepożądane abataceptu u dzieci i młodzieży z MIZS

Jak profil bezpieczeństwa u dzieci różni się od dorosłych?

Abatacept oceniano u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (MIZS) w dwóch badaniach klinicznych. Badanie pJIA sc. obejmowało 46 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, natomiast w badaniu pJIA iv. uczestniczyło 190 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat¹²³.

W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą otwartej próby profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów¹²³. Oznacza to, że większość działań niepożądanych obserwowanych u dzieci była porównywalna z tymi u dorosłych pacjentów.

Następujące wyjątki charakterystyczne dla populacji pediatrycznej odnotowano u pacjentów z wielostawowym MIZS:

• Częste działania niepożądane: gorączka¹²³
• Niezbyt częste działania niepożądane: krwiomocz, zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego)¹²³

Jakie zakażenia występują u dzieci z wielostawowym MIZS?

Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS. Rodzaje zakażeń spotykane w tej grupie pacjentów były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie¹⁴⁵.

Podczas pierwszego 4-miesięcznego okresu leczenia z zastosowaniem abataceptu podawanego dożylnie i podskórnie u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były:

• Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła – 3,7% pacjentów¹⁴⁵
• Zakażenie górnych dróg oddechowych – 2,9% pacjentów¹⁴⁵

W trakcie 4-miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia: ospa wietrzna i posocznica¹⁴⁵. Te poważne zakażenia wymagały hospitalizacji i intensywnego leczenia, jednak ich częstość była niska.

Jak często występują reakcje związane z infuzją u dzieci?

Wśród 190 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych produktem ORENCIA podawanym dożylnie jeden pacjent (0,5%) przerwał leczenie z powodu nienastępujących po sobie reakcji związanych z infuzją jak skurcz oskrzeli i pokrzywka⁶. Jest to bardzo niski odsetek przerwań terapii.

W okresach A, B oraz C ostre reakcje związane z infuzją wystąpiły odpowiednio z częstością 4%, 2% i 4%⁶. Opisywane reakcje były podobne do tych zgłaszanych u osób dorosłych, co potwierdza porównywalny profil bezpieczeństwa między populacjami.

W grupie 54 pacjentów, u których zaprzestano leczenia produktem ORENCIA w części badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby przez okres do 6 miesięcy, nie zaobserwowano żadnego przypadku reakcji związanych z infuzją po ponownym włączeniu leczenia⁷. Dane te są istotne dla praktyki klinicznej, wskazując na bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii po przerwie.

Jaki jest profil reakcji w miejscu wstrzyknięcia u dzieci?

W grupie 219 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie w ciągu pierwszych 4 miesięcy częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 4,6% (10/219)⁴⁵. Jest to porównywalna częstość do obserwowanej u dorosłych pacjentów.

Najczęściej zgłaszanymi miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były:

• Ból⁴⁵
• Krwiak⁴⁵

Nie odnotowano uogólnionych reakcji nadwrażliwości⁴⁵. Wszystkie reakcje miejscowe miały łagodny charakter i nie wymagały przerwania leczenia, co jest istotną informacją dla rodziców i opiekunów dzieci otrzymujących terapię podskórną.

Jaki jest profil immunogenności u pacjentów pediatrycznych?

Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko całej cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu oceniano metodą ECL u pacjentów z wielostawowym MIZS po wielokrotnym podaniu abataceptu podskórnie. Ogółem 6,9% (15/218) pacjentów (połączone grupy) miało dodatnią odpowiedź immunogenną w stosunku do wartości wyjściowej w okresie skumulowanym⁸⁹.

W grupie wiekowej od 6 do 17 lat ogólny odsetek seropozytywności w okresie skumulowanym wyniósł 4,7% (8/172):

• 2,3% (4/172) podczas leczenia⁸⁹
• 13,6% (6/44) po zakończeniu stosowania abataceptu (≥28 dni po ostatniej dawce)⁸⁹

W grupie wiekowej od 2 do 5 lat ogólny odsetek seropozytywności był wyższy i wyniósł 15,2% (7/46):

• 10,9% (5/46) podczas leczenia¹⁰¹¹
• 37,5% (3/8) po zakończeniu stosowania abataceptu (≥28 dni po ostatniej dawce)¹⁰¹¹

Ogólnie przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano. Wydaje się, iż brak leczenia towarzyszącego metotreksatem nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności. Znaczenie większej częstości występowania w grupie wiekowej od 2 do 5 lat jest nieznane, biorąc pod uwagę różnicę w wielkości próby¹⁰¹¹.

Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy w żadnej z grup¹⁰¹¹.

Co pokazują długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa?

W okresie stanowiącym przedłużenie badań pJIA (20 miesięcy w przypadku badania pJIA sc. i 5 lat w przypadku badania pJIA iv.) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych⁷¹²¹³.

U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania pJIA iv⁷¹²¹³. Jest to rzadkie, ale poważne działanie niepożądane wymagające przerwania terapii i odpowiedniego leczenia neurologicznego.

W okresie 20-miesięcznego przedłużenia badania pJIA sc. w grupie wiekowej od 2 do 5 lat zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane, którym było zakażenie (ropień kończyny)⁷¹²¹³. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa w grupie wiekowej od 2 do 5 lat z wielostawowym MIZS były ograniczone, jednak dostępne dane nie wskazują na żadne nowe zagrożenia w populacji młodszych pacjentów pediatrycznych.

Czy częstość zakażeń różni się między grupami wiekowymi?

W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania pJIA sc. (4-miesięczny okres krótkoterminowy i 20-miesięczny okres przedłużenia) zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%)¹⁴¹⁵¹⁶.

Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w grupie wiekowej od 2 do 5 lat¹⁴¹⁵¹⁶. Wyższa częstość zakażeń u młodszych dzieci jest zgodna z ogólnymi obserwacjami epidemiologicznymi w populacji pediatrycznej, gdzie dzieci w wieku przedszkolnym są bardziej narażone na infekcje dróg oddechowych ze względu na rozwijający się układ immunologiczny i większą ekspozycję na patogeny w środowisku przedszkolnym.