Immunogenność abataceptu – przeciwciała i ich znaczenie kliniczne
Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia. U pacjentów badanych po ostatnim podaniu (>42 dni po ostatniej dawce) 103 z 1888 (5,5%) było seropozytywnych. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 z 48 pacjentów. Ogólnie nie stwierdzono wyraźnej korelacji między powstawaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. W badaniu porównującym drogi podania immunogenność wynosiła 1,1% dla podskórnego i 2,3% dla dożylnego w 6-miesięcznym okresie.
Przeciwciała przeciwko abataceptowi – jak często powstają?
Jak często powstają przeciwciała przeciwko abataceptowi?
Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych abataceptem przez okres do 8 lat1234. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia.
U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu abataceptu (>42 dni po ostatniej dawce) 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych1234. Dane te wskazują, że częstość występowania przeciwciał jest nieco wyższa po zakończeniu leczenia niż podczas jego trwania, co może być związane z eliminacją leku z organizmu.
Ponieważ wyniki badań immunogenności są specyficzne dla danego produktu, porównanie poziomów przeciwciał z danymi dla innych produktów jest niewłaściwe5678. Każdy lek biologiczny ma unikalny profil immunogenności zależny od jego struktury molekularnej i sposobu wytwarzania.
Jaka jest częstość przeciwciał neutralizujących?
Próbki o potwierdzonej zdolności wiązania z CTLA-4 oceniano pod kątem obecności przeciwciał neutralizujących. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można było przeprowadzić badania1234. Stanowi to około 46% spośród pacjentów z potwierdzoną obecnością przeciwciał wiążących CTLA-4.
Potencjalne znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał neutralizujących nie jest znane1234. Liczba pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi była stosunkowo niewielka, co utrudnia definitywną ocenę ich wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.
Czy przeciwciała wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo?
Ogólnie nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych5678. To istotna obserwacja wskazująca, że obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi nie wydaje się mieć negatywnego wpływu na wyniki leczenia.
Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny5678. Konieczne są dalsze badania z udziałem większej liczby pacjentów z potwierdzoną obecnością przeciwciał, aby w pełni zrozumieć ich znaczenie kliniczne.
Brak wyraźnej korelacji między immunogennością a parametrami farmakokinetycznymi, odpowiedzią kliniczną i zdarzeniami niepożądanymi obserwowano konsekwentnie w różnych badaniach i dla różnych dróg podania leku91011.
Czy immunogenność różni się między podaniem podskórnym a dożylnym?
W badaniu SC-I porównywano immunogenność abataceptu po podaniu podskórnym lub dożylnym za pomocą testu ELISA. W początkowym 6-miesięcznym okresie (krótkoterminowym) podwójnie zaślepionego leczenia ogólna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept wynosiła 1,1% (8/725) w grupie podawania podskórnego oraz 2,3% (16/710) w grupie podawania dożylnego91011.
Wskaźniki te są zgodne z wcześniejszymi doświadczeniami, nie stwierdzono także wpływu immunogenności na farmakokinetykę, bezpieczeństwo lub skuteczność91011. Dane te sugerują, że droga podania nie ma istotnego wpływu na immunogenność abataceptu.
W badaniu SC-III stwierdzono zbliżone wartości immunogenności u pacjentów w trakcie leczenia w grupie z abataceptem + MTX oraz grupie z abataceptem w monoterapii – odpowiednio 2,9% (3/103) oraz 5,0% (5/101) w trakcie 12-miesięcznego okresu z podwójnym zaślepieniem121314. Tak jak w badaniu SC-I nie stwierdzono wpływu immunogenności na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność.
Jak wygląda długoterminowa immunogenność przy podaniu podskórnym?
Immunogenność abataceptu po długookresowym podawaniu drogą podskórną oceniano przy użyciu nowej metody elektrochemiluminescencji (ECL). Porównanie częstości występowania reakcji określonej przy użyciu różnych testów nie jest właściwe, zaś test ECL opracowano w celu uzyskania większej czułości i tolerancji leku w porównaniu z wykorzystywanym wcześniej testem ELISA91011.
Łączna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept w teście ECL z przynajmniej jedną próbką z wynikiem dodatnim w połączonych okresach krótkoterminowym i długoterminowym wynosiła:
- 15,7% (215/1369) w trakcie leczenia abataceptem z ekspozycją trwającą średnio 48,8 miesięcy91011
- 17,3% (194/1121) po zakończeniu leczenia (>21 dni aż do 168 dni po otrzymaniu ostatniej dawki)91011
Częstość występowania skorygowana o wartość ekspozycji (w przeliczeniu na 100 osobolat) pozostawała niezmieniona w trakcie leczenia91011. Zgodnie z wcześniejszymi doświadczeniami oznaczane miana i utrzymywanie się odpowiedzi ze strony przeciwciał były zazwyczaj niskie i nie zwiększały się w trakcie dalszego podawania leku – wynik serododatni podczas 2 kolejnych wizyt uzyskano u 6,8% pacjentów.
Co dzieje się z immunogennością po odstawieniu i ponownym rozpoczęciu leczenia?
W ramach programu badań oceniających podskórne podawanie leku przeprowadzono badanie oceniające wpływ odstawienia (na trzy miesiące) i ponownego rozpoczęcia leczenia podskórnego abataceptem na immunogenność. Po odstawieniu leczenia podskórnego abataceptem wzrost częstości występowania reakcji immunogennych był zgodny z zaobserwowanym po odstawieniu abataceptu podawanego dożylnie121314.
W badaniu SC-III podwyższone wartości immunogenności zaobserwowano u uczestników badanych w ciągu 6-miesięcznego okresu całkowitego odstawienia leku w grupie z abataceptem + MTX oraz abataceptem w monoterapii – odpowiednio 37,7% (29/77) oraz 44,1% (27/59) z ogólnie niską odpowiedzią (mianem) przeciwciał121314.
Nie wykryto żadnego wpływu klinicznego tych odpowiedzi ze strony przeciwciał i nie stwierdzono zagrożeń dla bezpieczeństwa przy ponownym rozpoczęciu leczenia abataceptem121314. Dane te są istotne dla praktyki klinicznej, gdyż wskazują, że nawet wzrost immunogenności po przerwie w leczeniu nie przekłada się na problemy kliniczne.
Jaki jest profil immunogenności u dzieci i młodzieży?
Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu u pacjentów z wielostawowym MIZS po podaniu powtarzanych dawek produktu ORENCIA stosowanego dożylnie. Odsetek seropozytywności u pacjentów przyjmujących leczenie abataceptem wyniósł:
W przypadku pacjentów z okresu B, którzy zostali zrandomizowani do przyjmowania placebo (dlatego też wycofani z leczenia przez okres do 6 miesięcy) odsetek obecności przeciwciał wyniósł 40,7% (22/54)15. Przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano.
Wydaje się, iż brak leczenia towarzyszącego metotreksatem nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności wśród osób przyjmujących placebo w okresie B15. Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych lub reakcji podczas infuzji, bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy.