Mechanizm działania Orencia – selektywna modulacja układu odpornościowego
Do jakiej grupy farmakoterapeutycznej należy Orencia?
Orencia (abatacept) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki immunosupresyjne, leki selektywnie hamujące układ odpornościowy, kod ATC: L04AA241. Jest to pierwszy lek z grupy selektywnych modulatorów kostymulacji, co czyni go unikalnym preparatem w terapii chorób autoimmunologicznych2.
Abatacept stanowi białko fuzyjne produkowane w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Składa się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1)1.
Jak działa abatacept na poziomie molekularnym?
Mechanizm działania Orencia opiera się na selektywnej modulacji kluczowego sygnału kostymulującego, koniecznego dla pełnej aktywacji limfocytów T wykazujących ekspresję CD281. Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen1:
- Sygnał 1: rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T1
- Sygnał 2: sygnał kostymulujący z połączenia cząsteczek CD80 i CD86 z receptorem CD281
Abatacept wybiórczo hamuje drogę kostymulacji poprzez specyficzne wiązanie się z CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen, blokując tym samym ich interakcję z receptorem CD28 na limfocytach T3. To selektywne zablokowanie drugiego sygnału uniemożliwia pełną aktywację limfocytów T i rozwój odpowiedzi immunologicznej.
Jaki wpływ wywiera Orencia na funkcje układu immunologicznego?
Badania in vitro wykazały, że abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, co objawia się zmniejszeniem szybkości proliferacji komórek oraz wytwarzania cytokin3. Lek zmniejsza produkcję kluczowych cytokin prozapalnych przez limfocyty T3:
Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną3. Oznacza to, że lek wpływa nie tylko na bezpośrednią aktywność limfocytów T, ale również na procesy zależne od ich współdziałania z innymi komórkami układu odpornościowego.
Jakie parametry farmakodynamiczne charakteryzują działanie abataceptu?
Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia kluczowych markerów zapalenia i aktywności immunologicznej w organizmie34:
- Rozpuszczalny receptor interleukiny-2 – marker aktywacji limfocytów T3
- Interleukina-6 – produkt aktywowanych makrofagów błony maziowej i synowiocytów fibroblastycznych3
- Czynnik reumatoidalny – autoprzeciwciało wytwarzane przez komórki krwi3
- Białko C-reaktywne – substrat ostrej fazy procesu zapalnego3
Stwierdzono również zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, która wywołuje destrukcję chrząstki oraz przebudowę tkanek4. Obserwowano także zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy4.
W jakich wskazaniach wykazano skuteczność farmakodynamiczną Orencia?
Właściwości farmakodynamiczne abataceptu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Skuteczność oceniano w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą u dorosłych pacjentów z czynnym RZS4.
W badaniach klinicznych wykazano istotną statystycznie poprawę odpowiedzi według kryteriów ACR (American College of Rheumatology) już po 15 dniach od podania pierwszej dawki, która utrzymywała się przez cały okres prowadzenia badań5. Odpowiedź ACR 20 po 12 miesiącach leczenia osiągnęło 73% pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat oraz 50% pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF6.
W badaniach u pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksatem, którzy otrzymywali abatacept w skojarzeniu z metotreksatem, remisję według wskaźnika DAS28-CRP (wynik < 2,6) osiągnęło 41% pacjentów po 12 miesiącach leczenia, w porównaniu do 23% w grupie otrzymującej metotreksat z placebo7.
Czy abatacept wpływa na rozwój procesów autoimmunizacyjnych?
Leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego wytwarzania autoprzeciwciał w porównaniu z placebo. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia produkcji przeciwciał przeciwjądrowych i anty-dsDNA89.
Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 na 100 osobolat stosowania produktu, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 na 100 osobolat8. Wskaźnik zapadalności u pacjentów leczonych abataceptem wynosił 3,8 na 100 osobolat w skumulowanym okresie obserwacji10.
Jaka jest immunogenność abataceptu?
Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych przez okres do 8 lat. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 pacjentów (4,8%) podczas leczenia10.
U pacjentów badanych na obecność przeciwciał po ostatnim podaniu abataceptu (ponad 42 dni po ostatniej dawce), 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można było przeprowadzić badania210.
Nie stwierdzono wyraźnej korelacji między powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych, jednak liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny2.
Jak abatacept wpływa na odpowiedź immunologiczną po szczepieniach?
Badania eksploracyjne oceniające wpływ abataceptu na odpowiedź przeciwciał po szczepieniu w grupie zdrowych ochotników oraz na odpowiedź po szczepieniu przeciw grypie i pneumokokom u pacjentów z RZS sugerowały, że abatacept może osłabiać skuteczność odpowiedzi immunologicznej11.
W badaniu otwartym u chorych na RZS, którym podano 23-walentną szczepionkę pneumokokową, 62 na 112 pacjentów leczonych abataceptem (55%) było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał1112.
Po szczepieniu triwalentną szczepionką przeciw grypie sezonowej, 73 ze 119 pacjentów leczonych abataceptem (61%), którzy nie mieli ochronnego poziomu przeciwciał przy wartości wyjściowej, było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej czterokrotnego zwiększenia miana przeciwciał12.
Jak działanie abataceptu porównuje się z inhibitorami TNF?
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu lub infliksymabu w porównaniu do placebo u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat13. Po 6 miesiącach obserwowano większą poprawę według wskaźnika DAS28 po podaniu abataceptu lub infliksymabu niż placebo; wyniki w grupach stosujących abatacept i infliksymab były podobne14.
Po 12 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 59,6% w grupie otrzymującej abatacept i 68,5% w grupie otrzymującej infliksymab, a częstość występowania poważnych infekcji wynosiła odpowiednio 1,9% i 8,5%14.
Jakie są właściwości farmakodynamiczne abataceptu u dzieci?
U pacjentów pediatrycznych z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowe MIZS) w wieku od 6 do 17 lat, 65% osiągnęło odpowiedź ACR Pedi 30 po 4 miesiącach leczenia otwartego abataceptem15.
W fazie wycofania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, znacznie więcej pacjentów przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby (53%) w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie abataceptem (20%)16. Ryzyko nasilenia objawów choroby u pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie otrzymującej placebo (szacowany wskaźnik ryzyka = 0,31; 95% CI 0,16, 0,59)16.
Dlaczego modulacja kostymulacji jest skuteczna w chorobach zapalnych?
Limfocyty T odgrywają kluczową rolę w patogenezie chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Pełna aktywacja tych komórek wymaga nie tylko rozpoznania antygenu, ale również sygnału kostymulującego z cząsteczek CD80/CD861.
Abatacept jako pierwszy selektywny modulator kostymulacji działa bardziej precyzyjnie niż nieselektywne leki immunosupresyjne, blokując specyficzną drogę aktywacji limfocytów T bez szerokiego hamowania całego układu odpornościowego2. To selektywne działanie przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa przy zachowaniu wysokiej skuteczności terapeutycznej.