Orencia u dzieci – dawkowanie i bezpieczeństwo w wielostawowym MIZS
Jakie są wskazania do stosowania Orencii u dzieci?
Orencia jest wskazana w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wielostawowe MIZS) u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz młodzieży, u których stwierdzono nieodpowiednią odpowiedź na wcześniejszą terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs)1. Lek stosuje się zazwyczaj w skojarzeniu z metotreksatem.
Abatacept może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji na metotreksat lub jeśli leczenie metotreksatem nie jest właściwe2. Decyzja o monoterapii powinna być podejmowana indywidualnie, biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa i skuteczności u danego pacjenta.
U dzieci poniżej 6 roku życia nie zaleca się stosowania produktu Orencia podawanego dożylnie, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej3. Dla młodszych dzieci (od 2 roku życia) dostępna jest postać podskórna leku.
Jak prawidłowo dawkować Orencię u pacjentów pediatrycznych?
W przypadku pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała mniejszej niż 75 kg zalecana dawka produktu Orencia to 10 mg/kg w przeliczeniu na masę ciała pacjenta w trakcie każdego podania4. Dawkowanie uwzględnia wyższą wartość klirensu u dzieci w porównaniu z dorosłymi.
Pacjenci pediatryczni o masie ciała 75 kg lub większej powinni przyjmować produkt Orencia według schematu dawkowania ustalonego dla osób dorosłych, ale bez przekraczania maksymalnej dopuszczalnej dawki 1000 mg3. Schemat dla dorosłych obejmuje dawki: 500 mg dla masy ciała 100 kg.
Jakie wyniki skuteczności uzyskano w badaniach u dzieci?
Do badania klinicznego włączono dzieci oraz młodzież z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego wielostawowego MIZS w wieku od 6 do 17 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs)5. Badanie składało się z trzech części: okresu A (4 miesiące otwarte), okresu B (6 miesięcy podwójnie ślepe) oraz okresu C (długoterminowe przedłużenie).
Spośród 190 pacjentów włączonych do badania, 170 ukończyło okres A, a 65% (123/190) osiągnęło odpowiedź ACR Pedi 306. Odpowiedzi były podobne we wszystkich badanych podtypach wielostawowego MIZS oraz w grupie chorych stosujących lub nie metotreksat. W okresie A 74% pacjentów przyjmowało metotreksat w średniej dawce 13,2 mg/m²/tydzień, co oznacza że 26% otrzymywało abatacept w monoterapii7.
W okresie B badania, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, znacznie więcej osób przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby (33/62; 53%) w porównaniu z pacjentami, u których utrzymano leczenie abataceptem (12/60; 20%; p<0,001)8. Ryzyko nasilenia objawów choroby w przypadku pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie osób otrzymujących placebo (HR=0,31; 95% CI 0,16-0,59).
Jak długo utrzymuje się skuteczność leczenia u dzieci?
W długoterminowym okresie obserwacji (okres C badania) oceniano utrzymywanie się odpowiedzi przez 5 lat. Do okresu C włączono 153 pacjentów, w tym 58 kontynuujących abatacept z okresu B, 59 przełączonych z placebo oraz 36 osób bez odpowiedzi w okresie A8.
Po 5 latach ekspozycji (dzień 1765) wskaźniki odpowiedzi były następujące w grupie kontynuującej abatacept od okresu B (n=33):
- ACR 30: 97% pacjentów9
- ACR 50: 94% pacjentów9
- ACR 70: 79% pacjentów9
- ACR 90: 67% pacjentów9
- Nieaktywna faza choroby: 52% pacjentów9
Średni czas trwania leczenia abataceptem w okresie C wyniósł 1815 dni (zakres od 57 do 2415 dni; prawie 61 miesięcy)10. Stu dwóch (67%) pacjentów uczestniczących w okresie C badania otrzymywało leczenie abataceptem co najmniej przez 1080 dni (~36 miesięcy). Wyniki te potwierdzają trwałą skuteczność długoterminowego leczenia.
Jaki jest profil bezpieczeństwa Orencii u dzieci i młodzieży?
W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą otwartej próby profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z następującymi wyjątkami11:
- Częste działania niepożądane: gorączka11
- Niezbyt częste działania niepożądane: krwiomocz, zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego)11
Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS. Rodzaje zakażeń spotykane w tej grupie pacjentów były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie11. Podczas pierwszego 4-miesięcznego okresu leczenia najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (3,7% pacjentów) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9% pacjentów)12.
W trakcie 4-miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia: ospę wietrzną i posocznicę12. Jeden pacjent (0,5%) przerwał leczenie z powodu reakcji związanych z infuzją, takich jak skurcz oskrzeli i pokrzywka12.
Czy u dzieci powstają przeciwciała przeciwko abataceptowi?
Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu u pacjentów z wielostawowym MIZS po podaniu powtarzanych dawek produktu Orencia stosowanego dożylnie. Odsetek seropozytywności u pacjentów przyjmujących leczenie abataceptem wyniósł13:
- 0,5% (1/189) w okresie A (leczenie otwarte)13
- 13,0% (7/54) w okresie B (kontynuacja abataceptu)13
- 40,7% (22/54) u pacjentów zrandomizowanych do placebo (wycofanie leczenia)13
- 12,8% (19/148) w okresie C (długoterminowe leczenie)13
Przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano. Wydaje się, że brak leczenia towarzyszącego metotreksatem (MTX) nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności wśród osób przyjmujących placebo w okresie B13.
Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych lub reakcji podczas infuzji, bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy14. W grupie 54 pacjentów, u których zaprzestano leczenia produktem Orencia w części badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby przez okres do 6 miesięcy nie zaobserwowano żadnego przypadku reakcji związanych z infuzją po ponownym włączeniu leczenia14.
Czy farmakokinetyka abataceptu różni się u dzieci i dorosłych?
Analiza farmakokinetyczna danych stężenia abataceptu w surowicy pochodzących z populacji pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku 6 do 17 lat, po podaniu 10 mg/kg abataceptu stosowanego dożylnie wykazała, że szacunkowy klirens abataceptu, przy znormalizowaniu do wyjściowej masy ciała, był wyższy u pacjentów z wielostawowym MIZS (0,4 ml/h/kg dla dziecka o masie ciała 40 kg) w porównaniu do pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów15.
Typowe szacunki dla objętości dystrybucji i okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiły odpowiednio 0,12 l/kg i 11,4 dni dla dziecka o wadze 40 kg16. Jako rezultat wyższego klirensu znormalizowanego względem masy ciała i objętości dystrybucji u pacjentów z wielostawowym MIZS, przewidywana i obserwowana ekspozycja układowa abataceptu były niższe niż te obserwowane u dorosłych16.
Obserwowana średnia maksymalnych i minimalnych stężeń wynosiła odpowiednio16:
Jak wygląda kwestia szczepień u dzieci leczonych Orencią?
Przed zastosowaniem produktu Orencia zaleca się, aby pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapalaniem stawów odbyli wszystkie szczepienia zgodne z aktualnymi wytycznymi17. Jest to szczególnie istotne w populacji pediatrycznej, gdzie kalendarz szczepień jest intensywny.
Nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w czasie stosowania abataceptu lub w okresie 3 miesięcy od jego odstawienia18. Pacjenci leczeni produktem Orencia mogą jednocześnie otrzymać szczepionki, za wyjątkiem tych, które zawierają żywe drobnoustroje18.
Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień18. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia od osób otrzymujących żywe szczepionki, na pacjentów leczonych abataceptem18. Należy zachować szczególną ostrożność w kontaktach z osobami niedawno szczepionymi żywymi szczepionkami.
Jakie są wyniki długoterminowego przedłużenia badań?
W okresie stanowiącym przedłużenie badania głównego (20 miesięcy w przypadku badania pJIA sc. i 5 lat w przypadku badania pJIA iv.) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych14. U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania pJIA iv14.
W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania pJIA sc. (4-miesięczny okres krótkoterminowy i 20-miesięczny okres przedłużenia) zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%)19. Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w młodszej grupie wiekowej.
Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa w grupie wiekowej od 2 do 5 lat z wielostawowym MIZS były ograniczone, jednak dostępne dane nie wskazują na żadne nowe zagrożenia w populacji młodszych pacjentów pediatrycznych19.
Co wykazały badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa u młodych zwierząt?
Badania niekliniczne właściwe dla populacji dzieci i młodzieży przeprowadzono na szczurach eksponowanych na abatacept. Wykazały one nieprawidłowości w układzie immunologicznym, w tym małą częstość występowania zakażeń prowadzących do śmierci u młodych szczurów20.
Ponadto zapalenie tarczycy i trzustki było często obserwowane zarówno u młodych jak i dorosłych szczurów eksponowanych na abatacept. Młode szczury wydawały się być bardziej wrażliwe na limfatyczne zapalenie tarczycy20. Badania na dorosłych myszach i małpach nie wykazały podobnych wyników.
Jest prawdopodobne, że zwiększona podatność na infekcje oportunistyczne zaobserwowane u młodych szczurów jest związana z ekspozycją na abatacept przed rozwojem pamięci odpowiedzi immunologicznej21. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane, jednak podkreślają one konieczność szczególnego monitorowania zakażeń u pacjentów pediatrycznych.
Jaka była charakterystyka pacjentów włączonych do badań?
Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 12,4 lat oraz średnią czasu trwania choroby na poziomie 4,4 lata22. Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 16 zajętych stawów oraz średnią liczbą 16 stawów z ograniczeniem ruchomości6.
Posiadali podwyższone poziomy białka C-reaktywnego (CRP) (średnia 3,2 mg/dl) oraz OB (średnia 32 mm/h)6. Na początku choroby występowały u nich następujące podtypy wielostawowego MIZS6:
- Postać kilkustawowa: 16% pacjentów6
- Wielostawowa: 64% pacjentów (u 20% wszystkich przypadków stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego)6
- Układowa: 20% pacjentów6
Spośród 133 (70%) pacjentów bez wcześniejszego leczenia inhibitorem TNF, 101 (76%) osiągnęło przynajmniej odpowiedź ACR Pedi 30; w grupie 57 pacjentów przyjmujących wcześniej leczenie inhibitorem TNF 22 (39%) osiągnęło co najmniej odpowiedź ACR Pedi 306. Wyniki te wskazują na lepszą skuteczność u pacjentów nieleczonych wcześniej biologikami.
Abatacept jako skuteczna opcja w wielostawowym MIZS u dzieci
Orencia stanowi skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną dla dzieci i młodzieży od 6 roku życia z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Dawkowanie 10 mg/kg masy ciała u pacjentów poniżej 75 kg zapewnia odpowiednią ekspozycję na lek, uwzględniając wyższy klirens w populacji pediatrycznej.
Badania kliniczne wykazały wysoką skuteczność leczenia, z 65% odpowiedzią ACR Pedi 30 po 4 miesiącach i utrzymywaniem się odpowiedzi przez 5 lat. Profil bezpieczeństwa jest porównywalny z populacją dorosłych, z dodatkowymi działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla dzieci, takimi jak częstsze zakażenia górnych dróg oddechowych i gorączka.
Kluczowe jest odpowiednie przygotowanie pacjenta przed rozpoczęciem terapii, w tym uzupełnienie kalendarza szczepień i wykluczenie aktywnych zakażeń. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są obiecujące, potwierdzając wartość abataceptu jako opcji terapeutycznej w tej trudnej do leczenia populacji pacjentów.