Jakie działania niepożądane wywołuje Orencia i jak często występują?

Jaki jest ogólny profil bezpieczeństwa Orencii?

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących 2 653 pacjentów stosujących abatacept i 1 485 stosujących placebo, działania niepożądane zgłaszano u 49,4% pacjentów leczonych abataceptem oraz 45,8% pacjentów otrzymujących placebo¹. Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 3,0% dla chorych leczonych abataceptem oraz 2,0% dla pacjentów stosujących placebo¹.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%) wśród pacjentów leczonych abataceptem były bóle głowy, nudności i zakażenia górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie zatok¹. Profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów.

U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów podczas 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane, był podobny w grupie abataceptu (15,5%) i w grupie placebo (11,4%)². Ogólny profil bezpieczeństwa był porównywalny i zgodny z profilem obserwowanym w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Jak często występują zakażenia podczas leczenia Orencią?

Zakażenia stanowią najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania abataceptu. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem zgłaszano u 22,7% pacjentów leczonych abataceptem oraz 20,5% pacjentów otrzymujących placebo³.

Ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem stwierdzono u 1,5% pacjentów leczonych abataceptem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo³. W badaniach prowadzonych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania poważnych zakażeń wynosiła 3,0 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 2,3 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo³.

Najczęstsze rodzaje zakażeń

Do bardzo często występujących zakażeń należą zakażenia górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok⁴. Często obserwowane zakażenia obejmują:

• Zakażenie dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenie oskrzeli⁴
• Zakażenie dróg moczowych⁴
• Zakażenia wirusem opryszczki (opryszczka, opryszczka wargowa oraz półpasiec)⁴
• Zapalenie płuc⁴
• Grypa⁴

Niezbyt często zgłaszane zakażenia to zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar oraz zakażenie ucha⁴. Rzadko obserwowano gruźlicę, bakteriemię, zakażenia żołądka i jelit oraz zapalenie narządów miednicy mniejszej⁴.

Długoterminowe ryzyko zakażeń

W skumulowanym okresie obejmującym 7 044 pacjentów leczonych abataceptem przez 20 510 pacjentolat, częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 na 100 pacjentolat, a roczny wskaźnik zapadalności pozostawał na stałym poziomie⁵. Oznacza to, że ryzyko poważnych zakażeń nie zwiększa się wraz z czasem trwania terapii.

Które zakażenia stanowią największe zagrożenie?

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę i zapalenie płuc, w czasie stosowania abataceptu⁶. Niektóre z tych zakażeń były zakończone zgonem⁶. Liczne ciężkie zakażenia wystąpiły u pacjentów, u których stosowano jednocześnie leczenie immunosupresyjne, które oprócz choroby podstawowej mogło dodatkowo predysponować ich do zakażeń.

Rodzaj poważnych zakażeń był podobny w grupie leczonej abataceptem i w grupie placebo³. Obserwowano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących produkt Orencia, chociaż w podstawowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania gruźlicy⁷.

Leczenie immunosupresyjne przy użyciu produktu Orencia może wiązać się z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML)⁷. Jest to rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne zakażenie ośrodkowego układu nerwowego. Jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zaprzestać podawania leku i zastosować właściwe środki terapeutyczne.

Czy Orencia zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych?

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nowotwory złośliwe zgłaszano u 1,2% (31/2 653) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 0,9% (14/1 485) pacjentów otrzymujących placebo⁵. Częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,3 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących abatacept oraz 1,1 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo⁵.

Długoterminowe dane dotyczące nowotworów

W skumulowanym okresie u 7 044 pacjentów leczonych abataceptem przez 21 011 pacjentolat (spośród których ponad 1 000 było leczonych przez ponad 5 lat) częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,2 na 100 pacjentolat, a w ujęciu rocznym wskaźniki zapadalności pozostawały na stałym poziomie⁵.

Najczęstsze typy nowotworów

Najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak – 0,6 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0,4 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo⁸. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym rakiem narządów był rak płuc – 0,17 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem⁸.

Najczęściej występującym nowotworem układu krwiotwórczego był chłoniak – 0,04 na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem oraz 0,06 na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie⁸. W badaniach karcynogenności na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków i nowotworów piersi, jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane⁹.

Jakie reakcje mogą wystąpić podczas infuzji Orencii?

W siedmiu połączonych badaniach nad podaniem dożylnym ostre odczyny związane z infuzją (działania niepożądane występujące w ciągu 1 godziny po rozpoczęciu infuzji) częściej występowały u pacjentów leczonych abataceptem niż u pacjentów otrzymujących placebo – 5,2% dla abataceptu i 3,7% dla placebo¹⁰.

Najczęstsze objawy związane z infuzją

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami w przypadku podawania abataceptu (1-2%) były zawroty głowy¹⁰. U ponad 0,1% i nie więcej niż 1% pacjentów leczonych abataceptem donoszono o ostrych zdarzeniach związanych z infuzją, do których należały:

• Objawy ze strony układu krążenia: niedociśnienie, obniżone ciśnienie tętnicze, częstoskurcz¹⁰
• Objawy ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli, duszność¹⁰
• Inne objawy: bóle mięśni, nudności, rumień, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości, świąd, ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze¹⁰

Większość wymienionych reakcji miała nasilenie łagodne do umiarkowanego¹⁰. Odstawienie leczenia z powodu ostrej reakcji związanej z infuzją miało miejsce u 0,3% pacjentów otrzymujących abatacept oraz u 0,1% pacjentów, którym podawano placebo¹¹.

Reakcje anafilaktyczne – najpoważniejsze zagrożenie

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić po pierwszej infuzji i mogą zagrażać życiu¹². Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po podaniu pierwszej infuzji produktu Orencia¹³. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej należy natychmiast przerwać terapię i wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie produktu należy przerwać na stałe.

Jak często występują reakcje nadwrażliwości?

Reakcje nadwrażliwości zgłaszano niezbyt często¹¹. Inne reakcje potencjalnie związane z nadwrażliwością na produkt leczniczy, takie jak niedociśnienie, pokrzywka oraz duszność, które występowały w ciągu 24 godzin od infuzji produktu Orencia, były niezbyt częste¹¹.

Występowanie anafilaksji było rzadkie podczas badań z podwójnie ślepą próbą i w skumulowanym okresie¹¹. W badaniach klinicznych, w trakcie których nie wymagano zastosowania u pacjentów terapii wstępnej w celu zapobiegania wystąpieniu reakcji alergicznych, reakcje alergiczne po podaniu abataceptu były zgłaszane niezbyt często¹².

Jakie działania niepożądane ze strony układu nerwowego może wywołać Orencia?

Do często występujących działań niepożądanych ze strony układu nerwowego należą ból głowy i zawroty głowy⁴. Niezbyt często zgłaszano migreny oraz parestezje (zaburzenia czucia w postaci mrowienia, drętwienia)⁴.

W oparciu o mechanizm działania można oczekiwać, że abatacept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹⁴. Jednakże u pacjentów leczonych produktem Orencia obserwowano wystąpienie zawrotów głowy oraz zmniejszenie ostrości widzenia, raportowanych odpowiednio jako częste i niezbyt częste działania niepożądane, zatem w przypadku wystąpienia takich objawów należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych¹⁴.

Jakie problemy żołądkowo-jelitowe może wywołać leczenie?

Do często występujących działań niepożądanych ze strony układu żołądka i jelit należą ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja, owrzodzenia jamy ustnej oraz aftowe zapalenie jamy ustnej¹⁵. Wymiotów zgłaszano również często¹⁵.

Niezbyt często obserwowano zapalenie błony śluzowej żołądka¹⁵. Nudności były jednymi z trzech najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (≥ 5%) wśród pacjentów leczonych abataceptem¹.

Jakie zmiany skórne mogą wystąpić podczas stosowania Orencii?

Często zgłaszaną reakcją ze strony skóry i tkanki podskórnej była wysypka, w tym zapalenie skóry¹⁵. Niezbyt często obserwowano:

• Zwiększoną skłonność do powstawania siniaków¹⁵
• Suchość skóry¹⁵
• Łysienie¹⁵
• Świąd¹⁵
• Pokrzywkę¹⁵
• Łuszczycę¹⁵
• Trądzik¹⁵
• Rumień¹⁵
• Nadmierną potliwość¹⁵

Obserwowano przypadki nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów otrzymujących produkt Orencia⁹. Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry⁹.

Jakie objawy ze strony układu oddechowego może wywołać Orencia?

Często zgłaszanym działaniem niepożądanym ze strony układu oddechowego był kaszel¹⁵. Niezbyt często obserwowano:

• Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc¹⁵
• Skurcz oskrzeli¹⁵
• Świszczący oddech¹⁵
• Duszność¹⁵
• Ucisk w gardle¹⁵

Szczególne ostrzeżenia dla pacjentów z POChP

W badaniu obejmującym 37 pacjentów z POChP leczonych abataceptem podawanym dożylnie działania niepożądane stwierdzano częściej niż u 17 pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 51,4% vs. 47,1%)¹⁶. Zaburzenia oddechowe występowały częściej u pacjentów leczonych abataceptem niż u przyjmujących placebo (odpowiednio 10,8% vs. 5,9%) i obejmowały zaostrzenie POChP oraz duszność¹⁶.

U pacjentów z POChP ciężkie działanie niepożądane stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych abataceptem niż otrzymujących placebo (5,4% vs. 0%), obejmowały one zaostrzenie przebiegu POChP (2,7% pacjentów) oraz zapalenie oskrzeli (2,7% pacjentów)¹⁶.

Czy Orencia wpływa na układ sercowo-naczyniowy?

Często zgłaszanym działaniem niepożądanym ze strony układu naczyniowego było nadciśnienie tętnicze oraz podwyższenie ciśnienia tętniczego¹⁵. Niezbyt często obserwowano niedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń oraz obniżenie ciśnienia tętniczego¹⁵.

Niezbyt częste działania niepożądane ze strony serca obejmowały kołatanie serca, tachykardię (przyspieszenie akcji serca) oraz bradykardię (zwolnienie akcji serca)⁴.

Czy Orencia wpływa na czynność wątroby?

Często obserwowano nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz¹⁵. Leczenie przeciwreumatyczne wiąże się z uaktywnieniem wirusowego zapalenia wątroby typu B⁷. Dlatego też, zgodnie z opublikowanymi wytycznymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem Orencia należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Czy Orencia może wpływać na procesy autoimmunizacyjne?

W porównaniu z placebo leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego powstawania autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe i przeciwciała anty-dsDNA¹⁷. Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 na 100 osobolat stosowania produktu, zaś w przypadku pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 na 100 osobolat¹⁷.

W skumulowanym okresie najczęściej obserwowanymi zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym, innymi niż wskazanie w jakim prowadzone były badania, były łuszczyca, guzek reumatoidalny oraz zespół Sjögrena¹⁷. Teoretycznie istnieje możliwość, że leczenie abataceptem może zwiększać ryzyko występowania procesów autoimmunizacyjnych u dorosłych i dzieci, na przykład zaostrzenia stwardnienia rozsianego¹⁸.

Czy organizm wytwarza przeciwciała przeciwko Orencii?

Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych abataceptem przez okres do 8 lat¹⁹. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia¹⁹.

U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu (ponad 42 dni po ostatniej dawce) 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych¹⁹. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można było przeprowadzić badania¹⁹.

Ogólnie nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych²⁰. Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny²⁰.

Jakie działania niepożądane występują u dzieci i młodzieży?

Abatacept oceniano u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (MIZS) w wieku od 2 do 17 lat. W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą otwartej próby profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów²⁰.

Działania niepożądane specyficzne dla populacji pediatrycznej

Częste działania niepożądane obserwowane u dzieci, które nie występowały tak często u dorosłych, obejmowały gorączkę²⁰. Niezbyt częste działania niepożądane specyficzne dla populacji pediatrycznej to krwiomocz oraz zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego)²⁰.

Zakażenia u dzieci

Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS²¹. Rodzaje zakażeń spotykane w tej grupie pacjentów były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie²¹.

Podczas pierwszego 4-miesięcznego okresu leczenia u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (3,7% pacjentów) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9% pacjentów)²¹. W trakcie 4-miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia: ospę wietrzną i posocznicę²¹.

Reakcje związane z infuzją u dzieci

Wśród 190 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych produktem Orencia podawanym dożylnie jeden pacjent (0,5%) przerwał leczenie z powodu reakcji związanych z infuzją jak skurcz oskrzeli i pokrzywka²². Ostre reakcje związane z infuzją wystąpiły z częstością 4%, 2% i 4% w kolejnych okresach badania²². Opisywane reakcje były podobne do tych zgłaszanych u osób dorosłych.

Immunogenność u dzieci

Odsetek seropozytywności u pacjentów przyjmujących leczenie abataceptem wyniósł 0,5% w pierwszym okresie badania, 13,0% w drugim okresie oraz 12,8% w trzecim okresie²³. W przypadku pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do przyjmowania placebo (wycofani z leczenia przez okres do 6 miesięcy) odsetek obecności przeciwciał wyniósł 40,7%²³.

Przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano²³. Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych lub reakcji podczas infuzji, bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy²³.

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci

W okresie stanowiącym przedłużenie badań (20 miesięcy dla badania podskórnego i 5 lat dla badania dożylnego) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do obserwowanego u dorosłych²⁴. U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania dożylnego²⁴.

W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania podskórnego zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%)²⁵. Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w grupie wiekowej od 2 do 5 lat²⁵.

Jakie inne działania niepożądane może wywołać Orencia?

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często obserwowano trombocytopenię (zmniejszenie liczby płytek krwi) oraz leukopenię (zmniejszenie liczby białych krwinek)⁴.

Zaburzenia oka

Niezbyt często zgłaszano zapalenie spojówek, zespół suchego oka oraz zmniejszenie ostrości wzroku⁴.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często występowały zawroty głowy pochodzenia obwodowego⁴.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często obserwowano depresję, lęk oraz zaburzenia snu, w tym bezsenność⁴.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Niezbyt często zgłaszano bóle stawów oraz bóle kończyn¹⁵.

Zaburzenia układu rozrodczego

Niezbyt często obserwowano brak miesiączki oraz obfite krwawienia miesięczne¹⁵.

Zaburzenia ogólne

Często zgłaszano zmęczenie i osłabienie¹⁵. Niezbyt często obserwowano objawy grypopodobne oraz zwiększenie masy ciała¹⁵.

Czy u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występują częściej?

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo uczestniczyło 404 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 67 pacjentów w wieku 75 lat i starszych²⁶. Obserwowano podobną skuteczność działania u tych pacjentów jak u młodszych pacjentów²⁶.

Częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych w stosunku do placebo wśród leczonych abataceptem pacjentów w wieku powyżej 65 lat były większe niż u pacjentów poniżej 65 lat¹⁸. Ze względu na ogólnie większą częstość występowania zakażeń i nowotworów złośliwych u ludzi w wieku podeszłym należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób w podeszłym wieku¹⁸.

Orencia – kluczowe informacje o bezpieczeństwie stosowania

Profil bezpieczeństwa Orencii jest ogólnie korzystny, przy czym większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej występujące działania niepożądane to zakażenia górnych dróg oddechowych (bardzo często), bóle głowy, nudności i zakażenia dolnych dróg oddechowych (często). Tylko 3% pacjentów przerywa leczenie z powodu działań niepożądanych.

Do najpoważniejszych działań niepożądanych, wymagających szczególnej uwagi, należą ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zapalenie płuc, gruźlica), które wystąpiły u 1,5% pacjentów, oraz reakcje anafilaktyczne mogące zagrażać życiu. Zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po pierwszej infuzji. Pacjenci wymagają ścisłego monitorowania podczas i po infuzji.

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa, obejmujące ponad 21 000 pacjentolat ekspozycji, pokazują stabilny profil bezpieczeństwa bez zwiększania się ryzyka poważnych zakażeń czy nowotworów złośliwych wraz z czasem trwania terapii. Częstość występowania nowotworów złośliwych (1,2 na 100 pacjentolat) oraz poważnych zakażeń (2,4 na 100 pacjentolat) pozostaje na stałym poziomie.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), u których obserwowano większą częstość ciężkich zakażeń i nowotworów w porównaniu do młodszych pacjentów, oraz pacjenci z POChP, u których częściej występowały zaburzenia oddechowe. U dzieci i młodzieży profil bezpieczeństwa jest podobny do obserwowanego u dorosłych, z dodatkowymi działaniami niepożądanymi w postaci gorączki i zakażeń ucha.