Leki.pl

Jak działa abatacept? Mechanizm farmakodynamiczny selektywnej immunomodulacji

Abatacept jest białkiem fuzyjnym składającym się z domeny pozakomórkowej CTLA-4 połączonej z fragmentem Fc IgG1, które wybiórczo moduluje aktywację limfocytów T przez blokowanie kostymulacji. Mechanizm działania polega na wiązaniu z cząsteczkami CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen, co hamuje sygnał kostymulujący niezbędny do pełnej aktywacji limfocytów T. Lek zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych, obniża stężenie markerów zapalenia oraz metaloproteinaz niszczących chrząstkę stawową. W badaniach klinicznych wykazano wysoką skuteczność w leczeniu reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów z odpowiedzią ACR 20 osiąganą u 47-76% dorosłych pacjentów oraz 84,5% dzieci z wielostawowym MIZS.

Abatacept – właściwości farmakodynamiczne w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Jak abatacept hamuje aktywację limfocytów T?

Abatacept jest białkiem fuzyjnym składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1)12. Mechanizm działania leku opiera się na selektywnej modulacji kluczowego sygnału kostymulującego niezbędnego dla pełnej aktywacji limfocytów T wykazujących ekspresję CD281.

Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen – rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T (sygnał 1) oraz drugi sygnał kostymulujący (sygnał 2)12. Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T1. Abatacept wybiórczo hamuje tę drogę poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86, blokując tym samym przekazywanie sygnału kostymulującego1.

Ważne: Abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T niestykających się dotąd z żadnym bodźcem (limfocyty naiwne) niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. To selektywne działanie ma istotne znaczenie terapeutyczne, gdyż pozwala na modulację odpowiedzi immunologicznej bez całkowitej supresji pamięci immunologicznej12.

Szczegółowe informacje o mechanizmach blokowania kostymulacji oraz różnicach w działaniu na poszczególne populacje limfocytów znajdziesz w Zobacz więcej: Mechanizm blokowania kostymulacji CD80/CD86-CD28 przez abatacept.

Jakie efekty farmakodynamiczne wywołuje abatacept?

Badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną12. In vitro lek osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, co objawia się zmniejszeniem szybkości proliferacji komórek oraz wytwarzania cytokin1.

Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję kluczowych cytokin prozapalnych12:

  • TNFα (czynnik martwicy nowotworu alfa) – główna cytokina prozapalna
  • Interferon-γ – aktywator makrofagów i induktor odpowiedzi zapalnej
  • Interleukina-2 – czynnik wzrostu limfocytów T

Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia wielu markerów aktywności zapalnej12:

  • Rozpuszczalnego receptora interleukiny-2 – marker aktywacji limfocytów T
  • Interleukiny-6 – produkt aktywowanych makrofagów błony maziowej i fibroblastów
  • Czynnika reumatoidalnego – autoprzeciwciało wytwarzane przez komórki B
  • Białka C-reaktywnego – marker ostrej fazy zapalenia
  • Metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej – enzym niszczący chrząstkę
  • TNFα w surowicy

Szczegółowe dane dotyczące wpływu abataceptu na poszczególne markery zapalne oraz cytokiny prozapalne omówiono w Zobacz więcej: Wpływ abataceptu na cytokiny i markery zapalne – efekty farmakodynamiczne.

Jaka jest skuteczność kliniczna abataceptu w reumatoidalnym zapaleniu stawów?

Skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą u pacjentów dorosłych z czynnym RZS rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR)12. Program badań klinicznych obejmował różne populacje pacjentów – od chorych nieleczonych wcześniej metotreksatem po pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF1.

U pacjentów leczonych abataceptem w badaniach II i III istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20 wobec placebo obserwowano już po podaniu pierwszej dawki (dzień 15), a poprawa ta utrzymywała się przez cały okres prowadzenia badań12. W badaniu II u 43% pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi ACR 20 po 6 miesiącach, stwierdzono odpowiedź ACR 20 po okresie 12 miesięcy1.

Odpowiedzi kliniczne w kluczowych badaniach po 6 miesiącach leczenia12:

  • ACR 20: 50-76% pacjentów vs 20-62% placebo
  • ACR 50: 20-53% pacjentów vs 4-38% placebo
  • ACR 70: 10-32% pacjentów vs 2-20% placebo
  • Remisja DAS28-CRP < 2,6: 24-28% pacjentów vs 15% placebo

Kompleksową analizę wyników badań klinicznych w różnych populacjach pacjentów z RZS przedstawiono w Zobacz więcej: – farmakodynamika-345.3.

Jak abatacept działa w łuszczycowym zapaleniu stawów i u dzieci?

W łuszczycowym zapaleniu stawów (ŁZS) skuteczność abataceptu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów dorosłych z czynnym ŁZS (≥3 obrzękniętych i ≥3 tkliwych stawów) pomimo wcześniejszego stosowania leków z grupy DMARD12. W 24. tygodniu badania odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR 20 był znacznie większy po leczeniu abataceptem – 39,4-47,5% w porównaniu do 19,0-22,3% w grupie placebo12.

Skuteczność w populacji pediatrycznej: U dzieci w wieku 2-17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowe MIZS) abatacept wykazał wysoką skuteczność. Po 4 miesiącach leczenia odpowiedź ACRP30 osiągnęło 84,5% pacjentów, ACRP50 – 75,3%, a ACRP70 – 57,1% dzieci. Nieaktywną fazę choroby zaobserwowano u 34,2% pacjentów34.

W badaniu u dzieci z wielostawowym MIZS ryzyko nasilenia objawów choroby u pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie otrzymującej placebo (wskaźnik ryzyka HR = 0,31; 95% CI 0,16-0,59)3. Znacznie więcej osób przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby – 53% vs 20% w grupie abataceptu (p<0,001)3.

Szczegółowe dane dotyczące skuteczności w ŁZS oraz populacji pediatrycznej z wielostawowym MIZS znajdziesz w Zobacz więcej: – farmakodynamika-345.4.

Czy skuteczność abataceptu utrzymuje się długoterminowo?

W badaniach otwartych będących przedłużeniem kontrolowanych badań klinicznych trwałą i nieprzerwaną odpowiedź ACR obserwowano przez okres do 7 lat leczenia abataceptem12. Dane z długoterminowej obserwacji wykazują utrzymywanie się odpowiedzi terapeutycznej:

  • Po 5 latach: 84% odpowiedzi ACR 20, 61% ACR 50, 40% ACR 70 (badanie II, n=270)1
  • Po 7 latach: 72% odpowiedzi ACR 20, 58% ACR 50, 44% ACR 70 (badanie I, n=43)1
  • Poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się przez 7 lat obserwacji1

U chorych leczonych abataceptem obserwowano większą poprawę niż u stosujących placebo w zakresie innych wskaźników aktywności RZS nie ujętych w kryteriach odpowiedzi ACR, takich jak sztywność poranna12. Aktywność procesu chorobowego oceniana wskaźnikiem DAS28 wykazywała istotną poprawę w porównaniu do placebo we wszystkich kluczowych badaniach1.

W badaniu VI u pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksatem znacząco wyższy odsetek otrzymujących abatacept plus metotreksat (41%) osiągnął remisję wyrażoną spadkiem DAS28-CRP < 2,6 punktu w porównaniu do grupy otrzymującej metotreksat plus placebo (23%) w pierwszym roku, a odpowiedź ta utrzymywała się w drugim roku badania12.

Moduły dodatkowe:

Porównanie skuteczności abataceptu z adalimumabem

W randomizowanym badaniu SC-II porównującym abatacept z adalimumabem, oba leki podawane podskórnie bez dożylnej dawki początkowej wykazały porównywalną skuteczność. Po 12 miesiącach odpowiedź ACR 20 osiągnęło 64,8% pacjentów otrzymujących abatacept vs 63,4% w grupie adalimumabu (różnica 1,8%, 95% CI: -5,6 do 9,2)1. Odpowiednie wartości ACR 50 i ACR 70 były spójne i podobne dla obu leków. Po 24 miesiącach remisję DAS28 < 2,6 osiągnęło 50,6% pacjentów leczonych abataceptem vs 53,3% w grupie adalimumabu1.

Wpływ abataceptu na uszkodzenie strukturalne stawów

Abatacept wykazuje protekcyjne działanie wobec postępu destrukcji stawów. W badaniu II po 12 miesiącach średnia zmiana całkowitego wskaźnika Sharp (TSS) wynosiła 1,21 w grupie abataceptu vs 2,32 w grupie placebo (p=0,012)1. W badaniu VI po roku u 61% pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat nie zaobserwowano progresji choroby (TSS ≤0) vs 53% w grupie metotreksatu plus placebo2. Stopień postępu uszkodzenia stawów po 2 latach był istotnie mniejszy niż po roku (p<0,0001)2.

Indukcja remisji u pacjentów nieleczonych wcześniej

W badaniu SC-III u pacjentów z wczesnym RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem abatacept podawany podskórnie w skojarzeniu z MTX indukował remisję u 60,9% pacjentów po 12 miesiącach vs 45,2% w grupie samego MTX (iloraz szans 2,01, 95% CI: 1,18-3,43, p=0,010)1. Remisję kliniczną wg SDAI osiągnęło 42,0% vs 25,0%, a remisję wg kryteriów Boole’a 37,0% vs 22,4% pacjentów1. Po całkowitym odstawieniu leków przez 6 miesięcy remisję utrzymywało 14,8% pacjentów w grupie abataceptu+MTX vs 7,8% w grupie MTX1.

Powiązane

Podstrony

FAQ

Jak szybko abatacept zaczyna działać?

Istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20 wobec placebo obserwowano już po podaniu pierwszej dawki abataceptu (dzień 15), a poprawa ta utrzymywała się przez cały okres prowadzenia badań. W badaniu VI zaobserwowano statystycznie istotną poprawę ACR 20 już w 29. dniu badania.

Czy abatacept działa lepiej na limfocyty naiwne czy pamięci?

Abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T niestykających się dotąd z żadnym bodźcem (limfocyty naiwne) niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. To selektywne działanie pozwala na modulację odpowiedzi immunologicznej bez całkowitej supresji pamięci immunologicznej.

Jakie cytokiny prozapalne zmniejsza abatacept?

Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T. Dodatkowo obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia interleukiny-6, rozpuszczalnego receptora interleukiny-2, białka C-reaktywnego oraz metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej.

Jaka jest skuteczność abataceptu u dzieci z MIZS?

U dzieci w wieku 2-17 lat z wielostawowym MIZS po 4 miesiącach leczenia odpowiedź ACRP30 osiągnęło 84,5% pacjentów, ACRP50 – 75,3%, a ACRP70 – 57,1%. Nieaktywną fazę choroby zaobserwowano u 34,2% dzieci. Odpowiedzi utrzymywały się przez cały 2-letni okres obserwacji.

Czy skuteczność abataceptu utrzymuje się długoterminowo?

Tak, w badaniach otwartych trwałą odpowiedź ACR obserwowano przez okres do 7 lat leczenia. Po 5 latach 84% pacjentów utrzymywało odpowiedź ACR 20, 61% ACR 50 i 40% ACR 70. Poprawa sprawności fizycznej również utrzymywała się przez 7 lat obserwacji.