Mechanizm blokowania kostymulacji CD80/CD86-CD28 przez abatacept

Jak przebiega dwusygnałowa aktywacja limfocytów T?

Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa odrębne sygnały płynące z komórek prezentujących antygen (APC – antigen presenting cells)¹². Pierwszy sygnał (sygnał 1) powstaje w wyniku rozpoznania specyficznego antygenu prezentowanego w kontekście cząsteczek MHC przez receptor komórki T (TCR – T cell receptor)¹. Sam sygnał 1, choć niezbędny, jest niewystarczający do pełnej aktywacji limfocytu T i może prowadzić do anergii komórkowej¹.

Drugi sygnał (sygnał 2) stanowi sygnał kostymulujący przekazywany przez interakcję cząsteczek kostymulujących na powierzchni komórek prezentujących antygen z odpowiednimi receptorami na limfocytach T¹². Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 (B7-1) i CD86 (B7-2) na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T¹.

Dopiero jednoczesne przekazanie obu sygnałów – rozpoznania antygenu (sygnał 1) oraz kostymulacji (sygnał 2) – prowadzi do pełnej aktywacji limfocytu T, jego proliferacji oraz różnicowania w komórki efektorowe zdolne do wytwarzania cytokin i realizacji funkcji efektorowych¹².

W jaki sposób abatacept blokuje szlak kostymulacji?

Abatacept jest białkiem fuzyjnym składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CTLA-4 połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1¹². Struktura ta została zaprojektowana tak, aby naśladować naturalny mechanizm regulacji odpowiedzi immunologicznej – CTLA-4 jest naturalnym receptorem o wysokim powinowactwie do cząsteczek CD80 i CD86, który w warunkach fizjologicznych hamuje nadmierną aktywację limfocytów T¹.

Zablokowanie interakcji CD80/CD86 z CD28 uniemożliwia przekazanie sygnału 2, co przy zachowanym sygnale 1 (rozpoznanie antygenu) prowadzi do braku pełnej aktywacji limfocytu T¹. W konsekwencji limfocyty T nie ulegają proliferacji, nie różnicują się w komórki efektorowe i nie wytwarzają cytokin prozapalnych, mimo rozpoznania antygenu przez TCR¹².

Fragment Fc immunoglobuliny G1 w strukturze abataceptu zwiększa stabilność cząsteczki oraz wydłuża jej okres półtrwania w organizmie, nie wpływając bezpośrednio na mechanizm blokowania kostymulacji¹.

Dlaczego abatacept działa silniej na limfocyty naiwne?

Wyniki badań wskazują, że abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T niestykających się dotąd z żadnym bodźcem (limfocyty naiwne) niż na odpowiedź limfocytów T pamięci¹². Ta selektywność działania wynika z różnic w wymaganiach dotyczących kostymulacji między tymi dwiema populacjami komórek.

Limfocyty naiwne wymagają silnego sygnału kostymulującego przez CD28 do ich pierwszej aktywacji¹. Bez odpowiedniego sygnału 2 limfocyty naiwne nie ulegają aktywacji i mogą wchodzić w stan anergii. Dlatego blokowanie interakcji CD80/CD86-CD28 przez abatacept skutecznie hamuje aktywację tej populacji komórek¹.

Z kolei limfocyty T pamięci, które zostały już wcześniej aktywowane i przeszły proces różnicowania, wykazują mniejszą zależność od sygnału kostymulującego przez CD28¹. Komórki te mogą być reaktywowane przy niższym poziomie kostymulacji lub wykorzystywać alternatywne szlaki kostymulacji, co czyni je mniej wrażliwymi na działanie abataceptu¹².

To selektywne działanie ma istotne znaczenie kliniczne – pozwala na modulację patologicznej odpowiedzi zapalnej związanej z aktywacją nowych klonów limfocytów T przy jednoczesnym zachowaniu podstawowej pamięci immunologicznej i zdolności do odpowiedzi na patogeny, z którymi organizm zetknął się wcześniej¹.

Jakie są konsekwencje hamowania kostymulacji dla odpowiedzi immunologicznej?

Badania in vitro wykonane na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną¹². Hamowanie aktywacji limfocytów T prowadzi do szeregu zmian w kaskadzie odpowiedzi immunologicznej.

In vitro abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, co objawia się¹²:

• Zmniejszeniem szybkości proliferacji limfocytów T
• Redukcją wytwarzania cytokin przez komórki T
• Osłabieniem funkcji efektorowych limfocytów pomocniczych
• Zmniejszeniem pomocy dla limfocytów B w produkcji przeciwciał

Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję kluczowych cytokin prozapalnych przez limfocyty T¹. Dotyczy to zwłaszcza TNFα (czynnika martwicy nowotworu alfa), interferonu-γ oraz interleukiny-2¹². Redukcja produkcji tych cytokin prowadzi do osłabienia kaskady zapalnej i zmniejszenia aktywacji innych komórek układu odpornościowego.

Modulacja aktywności limfocytów T przez abatacept wpływa również pośrednio na funkcję limfocytów B¹. Zmniejszenie pomocy ze strony limfocytów T pomocniczych prowadzi do redukcji produkcji autoprzeciwciał, w tym czynnika reumatoidalnego, co obserwowano w badaniach klinicznych¹.

Czym mechanizm abataceptu różni się od inhibitorów TNF?

Mechanizm działania abataceptu zasadniczo różni się od mechanizmu inhibitorów TNF, oferując alternatywną strategię terapeutyczną w chorobach autoimmunologicznych. Podczas gdy inhibitory TNF neutralizują już wyprodukowaną cytokinę prozapalną TNFα, abatacept działa na wcześniejszym etapie kaskady immunologicznej – hamuje aktywację limfocytów T, które są źródłem produkcji cytokin prozapalnych, w tym TNFα¹.

Inhibitory TNF działają poprzez bezpośrednie wiązanie i neutralizację TNFα w przestrzeni pozakomórkowej, blokując jego interakcję z receptorami TNFR1 i TNFR2 na komórkach docelowych. Abatacept natomiast wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący na poziomie aktywacji limfocytów T, co prowadzi do zmniejszenia produkcji wielu cytokin prozapalnych, nie tylko TNFα, ale także interferonu-γ i interleukiny-2¹².

Ta różnica w mechanizmie działania ma istotne konsekwencje kliniczne. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF abatacept może wykazywać skuteczność terapeutyczną poprzez oddziaływanie na inny etap odpowiedzi immunologicznej¹. W badaniu III oceniającym skuteczność abataceptu u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, 50% chorych osiągnęło odpowiedź ACR 20 po 6 miesiącach leczenia¹.