Celowane syntetyczne DMARD – inhibitory kinaz Janus w terapii RZS

Jak działają inhibitory kinaz Janus w RZS?

Kinazy Janus (JAK) to grupa wewnątrzkomórkowych kinaz tyrozynowych, które przekazują sygnały z receptorów cytokin lub czynników wzrostu na błonie komórkowej, wpływając na procesy komórkowe hematopoezy i funkcjonowanie komórek odpornościowych1. W szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują białka STAT (signal transducers and activators of transcription), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów1.

Inhibitory JAK modulują szlak sygnałowy w punkcie kinaz JAK, zapobiegając fosforylacji i aktywacji białek STAT1. Te sygnały utrzymują stan zapalny w RZS. Hamowanie kinaz JAK zmniejsza produkcję i moduluje cytokiny prozapalne kluczowe dla RZS. W przeciwieństwie do leków biologicznych, które są dużymi cząsteczkami białkowymi działającymi pozakomórkowo, inhibitory JAK są małymi cząsteczkami chemicznymi działającymi wewnątrzkomórkowo2.

Inhibitory JAK są dostępne w formie doustnej, co stanowi znaczącą przewagę nad lekami biologicznymi wymagającymi wstrzyknięć lub infuzji23. Mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi niebiologicznymi DMARD, ale nie powinny być stosowane w kombinacji z biologicznymi DMARD lub silnymi lekami immunosupresyjnymi (np. azatiopryną lub cyklosporyną)45.

Jaka jest skuteczność tofacytynibu w leczeniu RZS?

Tofacytynib (Xeljanz) jest doustnym inhibitorem JAK zatwierdzonym przez FDA jako terapia drugiego rzutu dla umiarkowanego do ciężkiego aktywnego RZS4. Wskazanie jest specyficzne dla pacjentów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na metotreksat lub nie tolerują go. Tofacytynib może być podawany jako monoterapia lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi niebiologicznymi DMARD. Dostępna jest postać o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz dziennie jako alternatywa dla schematu 5 mg dwa razy dziennie4.

Tofacytynib był związany ze zmniejszeniem objawów RZS i poprawą funkcji fizycznej4. Badanie wykazało, że kryteria ACR dla 20% odpowiedzi zostały spełnione u 59,8% pacjentów otrzymujących monoterapię tofacytynibem 5 mg dwa razy dziennie, w porównaniu z 26,7% pacjentów otrzymujących placebo6. Redukcja wskaźnika niepełnosprawności według kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ-DI) była również większa w grupie tofacytynibu (-0,50 punktów) niż w grupie placebo (-0,19 punktów)6.

W innym badaniu, w którym 717 pacjentów otrzymujących stabilne dawki metotreksatu przez 12 miesięcy zostało zrandomizowanych do otrzymywania również 5 mg lub 10 mg tofacytynibu doustnie dwa razy dziennie, adalimumabu 40 mg co 2 tygodnie lub placebo, wskaźniki odpowiedzi ACR 20% po 6 miesiącach były wyższe wśród pacjentów otrzymujących 5 mg lub 10 mg tofacytynibu (51,5% i 52,6%) oraz wśród otrzymujących adalimumab (47,2%) niż wśród otrzymujących placebo (28,3%)6. To pokazuje, że skuteczność tofacytynibu jest porównywalna z inhibitorami TNF.

Jakie są główne obawy dotyczące bezpieczeństwa tofacytynibu?

Randomizowane badanie wykazało, że chociaż skuteczność tofacytynibu jest podobna do inhibitorów TNF, ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i nowotworów było wyższe w przypadku tofacytynibu7. Badanie porównywało tofacytynib 5 mg dwa razy dziennie lub 10 mg dwa razy dziennie z inhibitorem TNF u pacjentów z aktywnym RZS pomimo leczenia metotreksatem, którzy mieli 50 lat lub więcej i co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.

Częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych przy połączonych dawkach tofacytynibu w porównaniu z inhibitorem TNF wynosiła 3,4% vs 2,5% (współczynnik ryzyka 1,33), podczas gdy wskaźniki nowotworów wynosiły 4,2% vs 2,9% (współczynnik ryzyka 1,48)7. Na podstawie tych wyników badania FDA zastosowała ostrzeżenie w ramce dla tofacytynibu dotyczące zwiększonego ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, nowotworów, zakrzepicy i poważnych zakażeń7.

Ze względu na wspólny mechanizm działania inhibitorów JAK, FDA rozszerzyła ostrzeżenie na baricytynib i upadacytynib7. Informacja o przepisywaniu leków zawiera ostrzeżenie w ramce dotyczące ryzyka poważnych zakażeń, nowotworów złośliwych i zakrzepicy. Przed rozpoczęciem terapii inhibitorami JAK należy starannie ocenić profil ryzyka sercowo-naczyniowego pacjenta, historię nowotworów oraz czynniki ryzyka zakrzepicy.

Czym różni się baricytynib od innych inhibitorów JAK?

FDA zatwierdziła drugi inhibitor JAK, baricytynib (Olumiant), jako terapię drugiego rzutu dla umiarkowanie do ciężko aktywnego RZS u dorosłych, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na jeden lub więcej antagonistów TNF5. Baricytynib może być stosowany jako monoterapia lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi niebiologicznymi DMARD. Dawkowanie baricytynibu to jedna tabletka 2 mg dziennie. FDA początkowo odmówiła zatwierdzenia tabletek 4 mg dla RZS, powołując się na obawy dotyczące bezpieczeństwa, szczególnie zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych5.

Zatwierdzenie baricytynibu było poparte badaniami klinicznymi fazy III RA-BUILD, RA-BEYOND i RA-BEACON58. Badanie RA-BUILD obejmowało 684 pacjentów z RZS, którzy nie byli wcześniej leczeni biologicznymi DMARD i wykazywali niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na jeden lub więcej konwencjonalnych syntetycznych DMARD. W 12. tygodniu 62% pacjentów przyjmujących baricytynib 4 mg osiągnęło odpowiedź ACR20, w porównaniu z 39% przyjmujących placebo5.

W badaniu RA-BEYOND progresja radiograficzna w 24. i 48. tygodniu była statystycznie znacząco niższa dla baricytynibu 2 lub 4 mg w porównaniu z placebo. Jednak tylko baricytynib 4 mg wykazał statystycznie znaczące hamowanie progresywnego radiograficznego uszkodzenia stawów w porównaniu z pacjentami początkowo randomizowanymi do placebo, gdy obserwowano ich w 48. tygodniu8. W badaniu RA-BEACON pacjenci z RZS otrzymywali baricytynib 2 mg, baricytynib 4 mg lub placebo oprócz konwencjonalnych DMARD, które obecnie przyjmowali. Pacjenci w badaniu wykazywali niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na co najmniej jedną terapię inhibitorem TNF. W 12. tygodniu pacjenci przyjmujący baricytynib mieli znacząco wyższe wskaźniki odpowiedzi ACR20 (49% vs 27% dla placebo)9.

Jakie są wyniki badań klinicznych z upadacytynibem?

Upadacytynib (Rinvoq) został zatwierdzony dla umiarkowanie do ciężko aktywnego RZS u dorosłych, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na metotreksat lub nie tolerują go9. Może być stosowany jako monoterapia lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi niebiologicznymi DMARD. Zatwierdzenie było oparte na danych z programu badań fazy 3 SELECT RA, który objął ponad 4000 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego RZS w pięciu badaniach9.

W badaniu SELECT-MONOTHERAPY 598 lub 648 pacjentów ukończyło badanie. W 14. tygodniu odpowiedź ACR20 osiągnęło 41% pacjentów w grupie kontynuującej metotreksat, 68% pacjentów otrzymujących upadacytynib 15 mg i 71% pacjentów otrzymujących upadacytynib 30 mg9. Badanie SELECT-COMPARE oceniało bezpieczeństwo i skuteczność upadacytynibu w porównaniu z adalimumabem (każdy z metotreksatem) przez 48 tygodni10.

Wyniki wykazały, że niska aktywność choroby, remisja kliniczna oraz poprawa w zakresie bólu i funkcji pozostały lepsze dla upadacytynibu w porównaniu z adalimumabem w 26. tygodniu, a także od 26. do 48. tygodnia10. To sugeruje, że upadacytynib może być bardziej skuteczny niż inhibitory TNF u niektórych pacjentów, choć należy to zrównoważyć z profilem bezpieczeństwa, który obejmuje ostrzeżenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych, nowotworów i zakrzepicy podobne do innych inhibitorów JAK.

Dla których pacjentów inhibitory JAK są najodpowiedniejsze?

Inhibitory JAK są wskazane dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego aktywnym RZS, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na metotreksat lub jeden lub więcej antagonistów TNF45. Stanowią one atrakcyjną opcję dla pacjentów, którzy preferują leczenie doustne zamiast wstrzyknięć lub infuzji. Mogą być szczególnie przydatne dla pacjentów z lękiem przed igłami lub tych, którzy mają trudności z dostępem do opieki zdrowotnej dla regularnych infuzji.

Jednak ze względu na zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, nowotworów i zakrzepicy, inhibitory JAK powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka tych powikłań7. Pacjenci w wieku 50 lat lub starsi z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, historią nowotworów, palacze lub osoby z czynnikami ryzyka zakrzepicy mogą wymagać szczególnie starannej oceny ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem terapii inhibitorami JAK.

W niektórych przypadkach inhibitory JAK mogą być preferowane nad lekami biologicznymi ze względu na wygodę doustnego podawania, brak potrzeby wizyt w szpitalu na infuzje oraz potencjalnie szybszy początek działania. Jednak decyzja powinna być podejmowana indywidualnie, uwzględniając profil ryzyka pacjenta, preferencje dotyczące drogi podania, wcześniejsze odpowiedzi na leczenie oraz koszty terapii. Współdzielenie decyzji między lekarzem a pacjentem jest kluczowe dla optymalnego wyboru terapii11.

Jakie badania kontrolne są potrzebne podczas terapii inhibitorami JAK?

Pacjenci przyjmujący inhibitory JAK wymagają regularnego monitorowania podobnego do tego stosowanego przy innych lekach immunosupresyjnych. Zaleca się regularne badania krwi w celu oceny morfologii krwi (ryzyko anemii, neutropenii, limfopenii), funkcji wątroby (ryzyko wzrostu transaminaz) oraz profilu lipidowego (inhibitory JAK mogą zwiększać stężenie cholesterolu)12.

Przed rozpoczęciem terapii inhibitorami JAK należy wykluczyć aktywne zakażenia, w tym gruźlicę (test tuberkulinowy lub IGRA), zapalenie wątroby typu B i C oraz inne przewlekłe zakażenia. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności unikania szczepionek zawierających żywe wirusy podczas terapii13. Zaleca się aktualizację wszystkich zalecanych szczepionek przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej.

Ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepicy, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów takich jak ból w klatce piersiowej, duszność, obrzęk lub ból nóg. Należy zachęcać pacjentów do modyfikacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym rzucenia palenia, kontroli ciśnienia tętniczego i cukrzycy oraz utrzymania zdrowej masy ciała. Regularne wizyty kontrolne (zazwyczaj co 3-6 miesięcy) są konieczne do oceny aktywności choroby, skuteczności leczenia i monitorowania działań niepożądanych.