Leki biologiczne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Jak działają inhibitory TNF-α w leczeniu RZS?

Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) wiążą TNF-α i zapobiegają jego interakcji z receptorami komórkowymi, co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego¹. TNF-α jest kluczową cytokiną prozapalną nadmiernie produkowaną w RZS, napędzającą destrukcyjny proces zapalny w stawach. Do inhibitorów TNF należą etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol i golimumab²³.

Inhibitory TNF stanowią pierwszą linię terapii biologicznej i są najlepiej przebadanymi lekami biologicznymi¹. W badaniach klinicznych nawet 70% pacjentów osiąga znaczącą odpowiedź na leczenie, choć całkowite remisje obserwuje się rzadziej¹. Wszystkie leki biologiczne, w tym inhibitory TNF, znacząco spowalniają radiograficzną progresję zmian erozyjnych w stawach².

Konsensusowe wytyczne nie zalecają stosowania leków biologicznych, dopóki nie zostanie wypróbowany co najmniej jeden niebiologiczny DMARD, zazwyczaj metotreksat¹. Jeśli RZS nie jest dobrze kontrolowane niebiologicznym DMARD, należy rozważyć włączenie biologicznego DMARD⁴. Inhibitory TNF są zazwyczaj stosowane w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi niebiologicznymi DMARD⁵.

Jakie są różnice między poszczególnymi inhibitorami TNF?

Adalimumab (Humira) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-TNF-α, zatwierdzonym do stosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi niebiologicznymi DMARD⁶. Podawany jest w postaci wstrzyknięcia podskórnego co 2 tygodnie. Badanie kontrolowane u 619 pacjentów z aktywnym RZS i niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat wykazało, że dodanie adalimumabu zapewniło lepszą kontrolę choroby niż placebo⁶.

Etanercept (Enbrel) jest rekombinowanym receptorem anty-TNF-α, również podawanym podskórnie, zazwyczaj raz w tygodniu⁴. Infliksymab (Remicade) jest chimerycznym (mysio-ludzkim) przeciwciałem monoklonalnym anty-TNF-α, podawanym dożylnie w postaci infuzji, początkowo co 2 tygodnie, a następnie co 8 tygodni⁴. Infliksymab w połączeniu z metotreksatem daje lepszą odpowiedź niż monoterapia⁷.

Certolizumab pegol (Cimzia) jest pegylowanym fragmentem przeciwciała anty-TNF-α, podawanym podskórnie co 2-4 tygodnie⁴. W badaniu 57,3% pacjentów otrzymujących certolizumab 200 mg osiągnęło odpowiedź ACR20 w porównaniu z 8,7% otrzymujących placebo⁸. Golimumab (Simponi) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-TNF-α, dostępnym zarówno w formie podskórnej (raz w miesiącu), jak i dożylnej (co 8 tygodni)⁹.

Jakie są najważniejsze działania niepożądane inhibitorów TNF?

Działania niepożądane związane z lekami biologicznymi obejmują wytwarzanie przeciwciał przeciwko tym związkom, pojawienie się przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), sporadyczne polekowe zespoły toczniowe oraz zakażenia, w tym gruźlicę¹. Rzadko występują zaburzenia demielinizacyjne i supresja szpiku kostnego. Immunogenność, taka jak rozwój przeciwciał przeciwlekowych, może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku. Równoczesne stosowanie metotreksatu może zmniejszyć częstość rozwoju przeciwciał przeciwlekowych¹⁰.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami TNF konieczne jest dokładne wykluczenie utajonej gruźlicy za pomocą testu tuberkulinowego (PPD) lub testu uwalniania interferonu gamma (IGRA), z lub bez radiografii klatki piersiowej¹⁰. Może również wystąpić reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) u pacjentów zarówno z dodatnim HBsAg, jak i ujemnym HBsAg/dodatnim anty-HBc z wykrywalnym utajonym zakażeniem HBV podczas terapii anty-TNF-α. Profilaktyka przeciwwirusowa może zmniejszyć tę reaktywację¹¹.

Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów TNF obejmują ostre i przewlekłe zakażenia, choroby demielinizacyjne, niewydolność serca klasy III lub IV oraz niedawno przebyte nowotwory złośliwe¹⁰. Pacjenci przyjmujący leki anty-TNF muszą unikać szczepionek zawierających żywe wirusy (odra-świnka-różyczka, wirus ospy wietrznej, BCG), ponieważ podawanie żywych szczepionek pacjentom otrzymującym leki immunosupresyjne prowadzi do wyższego ryzyka poważnych zakażeń¹⁰¹².

Kiedy stosuje się rytuksymab w leczeniu RZS?

Rytuksymab (Rituxan) jest najczęściej stosowany w skojarzeniu z metotreksatem i jest skuteczny w zmniejszaniu objawów u dorosłych pacjentów z umiarkowanie do ciężko aktywnym RZS, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na terapię jednym lub więcej inhibitorami TNF¹³¹⁴. Rytuksymab wiąże się z receptorem CD20 na limfocytach B, powodując ich deplecję, co zmniejsza produkcję nieprawidłowych przeciwciał i stan zapalny¹⁴.

Badanie ORBIT u 295 pacjentów z RZS, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami biologicznymi, wykazało, że początkowe leczenie rytuksymabem nie jest gorsze od początkowego leczenia inhibitorem TNF i jest oszczędnościowe w ciągu 12 miesięcy¹³. Rytuksymab jest podawany w postaci infuzji dożylnej w 2 dawkach, w odstępie 2 tygodni, co 6 miesięcy¹⁴. Typowo stosowany w leczeniu chłoniaków, lek ten może być również stosowany w przypadkach RZS, gdy inhibitory TNF zawiodły.

Rytuksymab wykazał również korzyści w leczeniu powikłań RZS, takich jak zapalenie naczyń i krioglobulinemia¹⁴. Leczenie rytuksymabem może powodować deplecję limfocytów B CD20+. Badanie sugeruje, że szczepionki polisacharydowe i pierwotne immunizacje powinny być podawane przed infuzjami rytuksymabu, aby zmaksymalizować odpowiedź immunologiczną. Po podaniu szczepionki przeciwko pneumokokom, dwukrotny wzrost miana przeciwko jednemu lub więcej serotypom pneumokokowym wystąpił u 57% pacjentów z RZS otrzymujących rytuksymab i metotreksat, ale u 82% otrzymujących sam metotreksat¹³.

Jak działa abatacept w terapii RZS?

Abatacept (Orencia) jest selektywnym modulatorem kostymulacji, który hamuje aktywację limfocytów T poprzez wiązanie się z CD80 i CD86, blokując w ten sposób ich interakcję z CD28¹⁵. Interakcja CD28 dostarcza sygnału potrzebnego do pełnej aktywacji limfocytów T, która jest zaangażowana w patogenezę RZS. Dawki podtrzymujące abataceptu mogą być podawane jako miesięczna infuzja dożylna lub przez pacjenta jako cotygodniowe wstrzyknięcie podskórne¹⁵.

U pacjentów z RZS, którzy wcześniej nie odpowiedzieli na terapię anty-TNF, wykazano, że abatacept wykazuje spójne bezpieczeństwo i skuteczność, które utrzymują się od 6 miesięcy do 5 lat terapii¹⁵. Badanie porównawcze wykazało, że podskórny abatacept i podskórny adalimumab były równie skuteczne u pacjentów z RZS, z porównywalnym bezpieczeństwem, chociaż adalimumab był związany z większą liczbą reakcji w miejscu wstrzyknięcia¹⁵.

Abatacept jest stosowany u pacjentów, którzy nie byli skutecznie leczeni tradycyjnymi DMARD¹⁶. Dodanie obu terapii do metotreksatu w tle dało podobne wskaźniki ACR20 i podobne wskaźniki braku progresji radiograficznej. Lek jest wskazany dla umiarkowanego do ciężkiego aktywnego RZS u dorosłych, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na jedną lub więcej terapii antagonistami TNF.

Jaką rolę pełnią inhibitory IL-6 w leczeniu RZS?

Tocilizumab (Actemra) i sarilumab (Kevzara) są inhibitorami receptora interleukiny-6 (IL-6), dostępnymi zarówno w postaci infuzji dożylnej, jak i wstrzyknięcia podskórnego¹⁷¹⁸. IL-6 jest cytokiną prozapalną odgrywającą kluczową rolę w patogenezie RZS. Są one wskazane dla umiarkowanego do ciężkiego aktywnego RZS u dorosłych, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na jedną lub więcej terapii antagonistami TNF. Mogą być stosowane samodzielnie lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi DMARD¹⁷.

U pacjentów z aktywnym RZS terapia skojarzona z dożylnym tocilizumabem i metotreksatem nie dała lepszych wyników klinicznych niż monoterapia tocilizumabem, a terapia skojarzona częściej wiązała się ze wzrostem transaminaz¹⁷. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, leczenie tocilizumabem prowadzi do znaczącej, klinicznie istotnej, szybkiej i trwałej poprawy w wielu wynikach zgłaszanych przez pacjentów¹⁷. Konsensusowe oświadczenie potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo blokady szlaku IL-6 u dorosłych z RZS¹⁷.

Sarilumab wiąże się zarówno z rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błoną receptorami IL-6 (sIL-6R i mIL-6R). Jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego co 2 tygodnie¹⁸. W badaniu MOBILITY pacjenci leczeni sarilumabem plus metotreksat wykazali zmniejszenie objawów, poprawę funkcji fizycznej i znacząco mniejszą radiograficzną progresję uszkodzeń strukturalnych w porównaniu z placebo plus metotreksat. Po 24 tygodniach leczenia wynik ACR20 wynosił 66% dla sarilumabu 200 mg, 58% dla sarilumabu 150 mg i 33% dla placebo¹⁸.

Czy anakinra jest skuteczna w leczeniu RZS?

Anakinra (Kineret) jest rekombinowaną nieglikozylowaną formą ludzkiego antagonisty receptora IL-1 (IL-1ra)¹³. IL-1ra zajmuje receptor IL-1 bez jego wyzwalania i zapobiega wiązaniu receptora przez IL-1. Lek jest podawany w postaci codziennego wstrzyknięcia podskórnego. W badaniach klinicznych pacjenci leczeni anakinrą mieli znacząco większe prawdopodobieństwo wykazania odpowiedzi ACR20 w porównaniu z tymi otrzymującymi placebo¹³.

Anakinra może być stosowana w skojarzeniu z innymi DMARD lub jako monoterapia, ale ze względu na niski wskaźnik odpowiedzi w porównaniu z innymi lekami biologicznymi nie jest stosowana tak często¹⁴. Główne działania niepożądane obejmują zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych i ból w miejscu wstrzyknięcia⁴. Anakinra jest zazwyczaj zarezerwowana dla pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na inne terapie lub mają przeciwwskazania do ich stosowania.

Jak wybrać odpowiedni lek biologiczny dla pacjenta?

Jeśli inhibitory TNF są nieskuteczne, można rozważyć dodatkowe terapie biologiczne¹. Wszystkie leki biologiczne działają w różny sposób w organizmie, więc jeśli jeden nie działa, inny może być skuteczny. Równoczesne stosowanie więcej niż jednej terapii biologicznej (np. adalimumabu z abataceptem) nie jest zalecane ze względu na niedopuszczalną częstość działań niepożądanych¹⁹.

W przypadku pacjentów przyjmujących biologiczny DMARD lub celowany syntetyczny DMARD, którzy nie osiągają celu terapeutycznego, warunkowo zaleca się przejście na biologiczny DMARD lub celowany syntetyczny DMARD innej klasy zamiast przejścia na lek z tej samej klasy²⁰. Czasami, po wypróbowaniu początkowych opcji, które okazały się nieskuteczne, nie zawsze jest jasne, które leki są najlepszym kolejnym krokiem, więc tutaj bardzo ważne jest podejmowanie wspólnych decyzji w celu uwzględnienia preferencji pacjenta²¹.

Niektórzy pacjenci mogą preferować terapie, które kosztują mniej, są łatwiejsze w podawaniu lub mają mniej możliwych działań niepożądanych. Wybór konkretnego leku biologicznego powinien uwzględniać również czynniki takie jak współistniejące choroby (np. niewydolność serca, demielinizacja, historia nowotworów), wcześniejsze odpowiedzi na leczenie oraz preferencje pacjenta dotyczące drogi podania (dożylna vs podskórna) i częstotliwości dawkowania.