DMARD w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów – przegląd opcji

Dlaczego metotreksat jest podstawą leczenia RZS?

Metotreksat (MTX) jest analogiem kwasu foliowego, który kompetycyjnie hamuje wiązanie kwasu dihydrofoliowego (FH2) do enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie FH2 w kwas folinowy (FH4)1. Bez FH4 metabolizm puryn i pirymidyn jest upośledzone, a synteza aminokwasów i poliamin zostaje zahamowana. MTX działa jako lek immunosupresyjny, hamujący nadmierną aktywność układu odpornościowego w RZS.

Metotreksat jest zalecany jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z aktywnym RZS, chyba że istnieją przeciwwskazania lub nietolerancja2. W badaniach klinicznych MTX wykazuje najlepszy stosunek korzyści do ryzyka spośród wszystkich konwencjonalnych DMARD. Pod względem częstości remisji i czasu do wystąpienia działania MTX i sulfasalazyna są najbardziej aktywne3.

Zalecana strategia dawkowania MTX to początkowa dawka doustna 15 mg tygodniowo z eskalacją o 5 mg miesięcznie do osiągnięcia dawek docelowych 25-30 mg/tydzień lub maksymalnych tolerowanych dawek4. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na doustny MTX zaleca się przejście na podawanie podskórne, które może zwiększyć stężenie leku we krwi i poprawić skuteczność45.

Jakie są najczęstsze działania niepożądane metotreksatu?

Do najczęstszych działań niepożądanych metotreksatu należą nudności, utrata apetytu, owrzodzenia jamy ustnej, biegunka, bóle głowy i wypadanie włosów6. Lek może również wpływać na komórki krwi i wątrobę, dlatego pacjenci wymagają regularnych badań krwi w celu monitorowania tych parametrów. Rzadziej metotreksat może wpływać na płuca, powodując zapalenie płuc (pneumonitis)67.

Przy rozpoczęciu terapii może być wykonane zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i ewentualnie test oddechowy dla porównania, na wypadek wystąpienia duszności lub uporczywego suchego kaszlu podczas przyjmowania leku6. Suplementacja kwasem foliowym może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych związanych z metotreksatem18.

Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak zapalenie wątroby typu C) oraz u pacjentów ze znaczną niewydolnością nerek9. Większość pacjentów dobrze toleruje metotreksat, a korzyści z leczenia przewyższają ryzyko działań niepożądanych. Ważne jest przyjmowanie leku zgodnie z zaleceniami lekarza i zgłaszanie wszelkich działań niepożądanych10.

Kiedy stosuje się leflunomid zamiast metotreksatu?

Leflunomid (Arava) może być stosowany jako alternatywa dla metotreksatu u pacjentów z przeciwwskazaniami lub nietolerancją MTX, choć działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują częściej23. Leflunomid jest lekiem doustnym, który po podaniu jest przekształcany w malonoitryloamid, hamujący syntezę rybonukleotydu urydyno-monofosforanu pirymidynowego11.

Leflunomid łagodzi objawy i opóźnia progresję RZS. Zaleca się stosowanie go w kombinacji z metotreksatem, ale może stanowić monoterapię, jeśli pacjenci nie odpowiadają na MTX11. Działania niepożądane obejmują nadciśnienie tętnicze, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, uszkodzenie wątroby, leukopenię, śródmiąższową chorobę płuc, neuropatię, wysypkę i uszkodzenie szpiku kostnego11.

Toksyczność wątrobowa i szpiku kostnego może być zwiększona, jeśli metotreksat i leflunomid są łączone, dlatego ta kombinacja wymaga szczególnej ostrożności i częstego monitorowania12. W badaniu kohortowym obserwacyjnym obejmującym 221 kolejnych pacjentów z RZS wykazano, że stężenia leflunomidu we krwi na poziomie 5-8 μg/ml mają największy wpływ na aktywność choroby13.

Jak działa hydroksychlorochina w leczeniu RZS?

Hydroksychlorochina (Plaquenil) jest lekiem przeciwmalarycznym, który może być stosowany w długoterminowym leczeniu RZS14. Lek ten zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych pochodzących z monocytów poprzez blokowanie receptorów toll-like. Jest zalecana jako monoterapia u pacjentów z niską aktywnością choroby lub bez czynników złego rokowania (np. pacjenci seronegatywni, bez zmian erozyjnych)2.

Do częstych działań niepożądanych należą problemy ze strony przewodu pokarmowego, skóry i ośrodkowego układu nerwowego14. Oczy mogą być szczególnie dotknięte przy stosowaniu tego leku w wysokich dawkach, dlatego pacjenci przyjmujący hydroksychlorochinę wymagają rutynowych konsultacji z okulistą714. Zalecane jest wyjściowe badanie okulistyczne obejmujące ocenę ostrości wzroku i rejestrację ostrości widzenia z bliska.

Wielonarodowe retrospektywne badanie porównujące nowe zastosowanie hydroksychlorochiny z nowym zastosowaniem sulfasalazyny u dorosłych z RZS nie wykazało nadmiernego ryzyka ciężkich zdarzeń niepożądanych w przypadku żadnego z leków w ciągu pierwszych 30 dni terapii. Jednak przy długotrwałym stosowaniu hydroksychlorochina wydawała się być związana z wyższą śmiertelnością sercowo-naczyniową (skalibrowany współczynnik ryzyka 1,65; 95% CI 1,12-2,44)15.

W jakich przypadkach stosuje się sulfasalazynę?

Sulfasalazyna (Azulfidine) jest lekiem DMARD typowo stosowanym w leczeniu zapalnych chorób jelit, ale w połączeniu z lekami przeciwzapalnymi może być stosowana w leczeniu RZS14. Mechanizm działania tego leku w leczeniu RZS nie został w pełni zidentyfikowany. Uważa się, że sulfapirydyna, zredukowana forma leku po podaniu, może zmniejszać wydzielanie interleukiny-8 (IL-8) i monocytowego białka chemotaktycznego (MCP)14.

Sulfasalazyna jest zalecana jako monoterapia u pacjentów z niską aktywnością choroby lub bez czynników złego rokowania2. Może być również stosowana w kombinacji z metotreksatem i hydroksychlorochiną w tzw. terapii potrójnej. Pod względem częstości remisji i czasu do wystąpienia działania sulfasalazyna, obok metotreksatu, jest jednym z najbardziej aktywnych konwencjonalnych DMARD3.

Działania niepożądane obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz wysypkę14. Może powodować anemię u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD)2. Lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany przez pacjentów, ale należy go unikać u osób z alergią na sulfonamidy, ponieważ zawiera sulfonową i salicylanową grupę14.

Jakie inne konwencjonalne DMARD są dostępne?

Inne konwencjonalne syntetyczne DMARD, które były stosowane w przeszłości, obejmują sole złota (takie jak aurotiomalanian złota, auranofina), D-penicylaminę oraz leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, cyklofosfamid, chlorambucyl i cyklosporyna1617. Leki te wymagają częstych badań krwi i moczu ze względu na ryzyko uszkodzenia szpiku kostnego i nerek.

Sole złota i D-penicylamina nie są obecnie często stosowane ze względu na dostępność bardziej skutecznych terapii, szczególnie metotreksatu17. Inne leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, cyklofosfamid, chlorambucyl i cyklosporyna, mogą być stosowane, ale zazwyczaj są zarezerwowane dla pacjentów z bardzo agresywnym RZS lub powikłaniami choroby16.

Minocyklina, antybiotyk z grupy tetracyklin, może działać jako DMARD poprzez hamowanie metaloproteinaz macierzy23. Może powodować toczeń polekowy i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile2. Minocyklina nie jest szeroko stosowana jako DMARD pierwszego rzutu, ale może być rozważana w wybranych przypadkach.

Kiedy rozważyć terapię skojarzoną kilkoma DMARD?

Terapia skojarzona kilkoma DMARD jest bardziej skuteczna niż monoterapia, choć działania niepożądane mogą również być większe18. Jeśli RZS nie jest dobrze kontrolowane niebiologicznym DMARD, należy rozważyć włączenie biologicznego DMARD2. Terapia skojarzona wydaje się być pomocna u pacjentów, których choroba częściowo lub całkowicie nie reaguje na monoterapię DMARD19.

Kilka kombinacji okazało się skutecznych bez stwarzania nieoczekiwanego dodatkowego ryzyka; większość z nich obejmuje metotreksat (np. MTX + sulfasalazyna + hydroksychlorochina, MTX + leflunomid lub MTX + biologiczne DMARD)19. Terapia potrójna z MTX, sulfasalazyną i hydroksychlorochiną może zapewnić znacznie większą poprawę kliniczną niż sam MTX lub sulfasalazyna z hydroksychlorochiną19.

W metaanalizie 158 badań klinicznych wykazano, że terapia potrójna jest statystycznie bardziej skuteczna niż monoterapia metotreksatem w kontroli aktywności choroby3. U pacjentów z wczesnym RZS, którzy nie osiągnęli niskiej aktywności choroby po 3-4 miesiącach leczenia metotreksatem (do 20 mg/tydzień), dodanie sulfasalazyny i hydroksychlorochiny lub infliksimabu dało lepsze wyniki – 25% vs 39% pacjentów osiągnęło dobrą odpowiedź według kryteriów EULAR4.

Jakie badania kontrolne są potrzebne podczas terapii DMARD?

Przy stosowaniu odpowiedniej kontroli klinicznej i laboratoryjnej terapia skojarzona powyższymi lekami jest zazwyczaj dobrze tolerowana12. Działania niepożądane zazwyczaj stają się rzadsze po pierwszych 2-3 miesiącach terapii. Większość działań niepożądanych jest odwracalna po przerwaniu leków lub zmniejszeniu dawek.

Najważniejsze i najczęstsze działania niepożądane obejmują toksyczność wątroby i szpiku kostnego (metotreksat, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, związki złota i D-penicylamina), toksyczność nerek (cyklosporyna, dostawowe sole złota i D-penicylamina), zapalenie płuc (metotreksat), alergiczne reakcje skórne (związki złota i sulfasalazyna) oraz autoimmunizację (D-penicylamina, sulfasalazyna i minocyklina)7.

Zaleca się regularne badania krwi w celu monitorowania funkcji wątroby, nerek i parametrów morfologii krwi. Częstotliwość badań zależy od stosowanego leku i indywidualnych czynników ryzyka pacjenta. Przy stosowaniu metotreksatu zazwyczaj zaleca się badania co 4-8 tygodni przez pierwsze miesiące, a następnie co 8-12 tygodni przy stabilnej terapii. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów mogących wskazywać na działania niepożądane, takich jak uporczywy kaszel, duszność, żółtaczka czy nietypowe krwawienia.