Przełom w leczeniu cukrzycy typu 1: abatacept i personalizacja terapii

Czy immunomodulacja może zatrzymać postęp cukrzycy typu 1?

Podskórny abatacept stabilizuje wydzielanie C-peptydu u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Badanie COMBAT dostarcza cennych informacji na temat biomarkerów odpowiedzi na leczenie, co może pomóc w personalizacji terapii immunomodulacyjnej.

Mimo że insulinoterapia pozostaje podstawą leczenia cukrzycy typu 1 (T1D), w ostatnich latach obserwuje się rosnące zainteresowanie terapiami immunologicznymi, które mogłyby zatrzymać lub ograniczyć destrukcję komórek beta. Abatacept, białko fuzyjne CTLA4-Ig blokujące kostymulację limfocytów T zależną od CD80/CD86, wykazał zdolność do ograniczania utraty stymulowanego wydzielania C-peptydu u niektórych pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Odpowiedź na leczenie jest jednak heterogenna, a dokładny mechanizm działania leku pozostaje niejasny. Czy możliwe jest przewidzenie, którzy pacjenci odniosą korzyść z terapii abataceptem? Jak moglibyśmy zindywidualizować leczenie immunomodulacyjne?

Jak przebiega innowacyjne badanie COMBAT?

Wcześniejsze analizy pacjentów leczonych dożylnie abataceptem wykazały zmiany w subpopulacjach limfocytów T CD4+, a zwiększona wyjściowa liczba centralnych komórek pamięci CD4+ (Tcm) pozwalała przewidzieć późniejszy spadek C-peptydu. Ponadto zaobserwowano znaczną redukcję krążących pomocniczych limfocytów T folikularnych (cTfh) podczas terapii abataceptem, a ich wyjściowa częstość również prognozowała odpowiedź terapeutyczną. “Nasze badanie zostało zaprojektowane jako analiza bogata w biomarkery, oparta na mechanizmach, aby potwierdzić kluczowe wcześniejsze obserwacje, ale przy wykorzystaniu samodzielnie podawanej podskórnej formulacji abataceptu” – piszą autorzy badania.

Badanie COMBAT (Effect of Co-stimulation Blockade on T Cell Autoreactivity in New Onset Type 1 Diabetes) przeprowadzono u pacjentów w wieku 18-45 lat, u których cukrzycę typu 1 zdiagnozowano w ciągu ostatnich 100 dni i którzy mieli co najmniej dwa przeciwciała związane z cukrzycą. Trzynastu zrekrutowanych pacjentów otrzymywało podskórnie abatacept przez 24 tygodnie, po czym następowało 24 tygodnie obserwacji po zakończeniu leczenia. Wykonano 2-godzinny test tolerancji mieszanego posiłku (MMTT) na początku badania i po 48 tygodniach. Fenotypowanie komórek immunologicznych przeprowadzono za pomocą 5-panelowej cytometrii przepływowej na świeżych próbkach krwi obwodowej przed leczeniem oraz w 12., 24., 36. i 48. tygodniu.

Warto zaznaczyć, że badanie przeprowadzono z pełną zgodą etyczną i nadzorem HRA (London Fulham Research Ethics Committee ref 17/LO/0076). Średni wiek pacjentów wynosił 29 lat, a średni czas od diagnozy do pierwszej próbki wynosił 87,8 dni. Średnia wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) na początku badania wynosiła 67,7 mmol/mol. Spośród 13 zrekrutowanych pacjentów, jeden został wycofany z badania z powodu sepsy wymagającej hospitalizacji podczas fazy leczenia, choć nie zidentyfikowano tego jako zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem. Inny pacjent ukończył badanie i dostarczył próbki do analizy immunologicznej we wszystkich punktach czasowych, ale nie mógł ukończyć końcowego testu MMTT z powodu utrzymującego się podwyższonego poziomu glukozy we krwi włośniczkowej.

Jakie zmiany immunologiczne napędzają odpowiedź na abatacept?

Wyniki badania przyniosły obiecujące rezultaty. Średni stosunek pola pod krzywą (AUC) C-peptydu do AUC glukozy po 2-godzinnym MMTT nie zmniejszył się istotnie po 48 tygodniach (p = 0,45). Dla porównania, w grupie kontrolnej dobranej pod względem wieku z historycznego badania, ten sam parametr uległ istotnemu obniżeniu w tym samym okresie (p = 0,0094). Co ważne, w grupie leczonej abataceptem zaobserwowano różnorodne odpowiedzi na terapię po 48 tygodniach. Czy możemy więc przewidzieć, którzy pacjenci odpowiedzą na leczenie?

Analiza immunologiczna wykazała znaczące zmiany w równowadze subpopulacji limfocytów T CD4+. Po 24 tygodniach terapii zaobserwowano istotny wzrost częstości naiwnych limfocytów T (Tn) i znaczący spadek efektorowych komórek pamięci T (Tem) (identyfikowanych przez ekspresję CD45RA i CD62L) w subpopulacjach Tconv, Treg i CD8+. Odnotowano również istotne zmniejszenie centralnych komórek pamięci T (Tcm) w subpopulacjach Tconv i Treg, ale nie w komórkach CD8+. Ponadto częstość aktywowanych krążących komórek folikularnych, definiowanych przez ekspresję CXCR5, ICOS i PD-1, zmniejszyła się zarówno w subpopulacji Tconv (komórki aTfh) (p < 0,0001), jak i w subpopulacji Treg (komórki aTfr) (p = 0,0031). Co interesujące, we wszystkich przypadkach częstości komórek powróciły do wartości wyjściowych po kolejnych 24 tygodniach bez terapii.

Najbardziej intrygującym odkryciem było to, że wyjściowy profil immunologiczny może przewidywać odpowiedź na terapię abataceptem. Badacze podzielili pacjentów na responderów (n = 5) i non-responderów (n = 6) na podstawie wzrostu lub spadku AUC C-peptydu/AUC Glukozy w stosunku do wartości wyjściowej. Zidentyfikowano częstości wyjściowe komórek z 11 populacji, które wykazywały największą rozbieżność między respondentami lub non-responderami a kontrolami. “Analiza głównych składowych (PCA) przeprowadzona przy użyciu danych z tych 11 parametrów wykazała wyraźne rozdzielenie grup responderów i non-responderów, przy czym PC1 stanowiła 30,8%, a PC2 16,6% wariancji” – podkreślają autorzy. Co ciekawe, osoby z grupy kontrolnej były równomiernie rozłożone między dwiema grupami otrzymującymi abatacept.

Czy analiza PCA zmieni nasze podejście do terapii?

Jakie jest praktyczne znaczenie tych wyników? Podskórny abatacept wykazał wyraźną odpowiedź kliniczną porównywalną z wcześniej opisaną formulacją dożylną. Badanie immunologiczne potwierdziło wcześniej obserwowany wzrost komórek Tn podczas leczenia, który teraz okazał się wynikać ze wzrostu we wszystkich subpopulacjach Tconv, Treg i CD8+, z nowym spostrzeżeniem, że częstość komórek Tem zmniejszyła się. Wcześniej sugerowano, że utrata komórek CXCR5+ Tfh podczas terapii abataceptem wynika z utraty komórek Tcm, ponieważ większość komórek CXCR5+ to centralne komórki pamięci. Badacze odkryli jednak, że redukcja komórek Tfh była niezależna od jakiegokolwiek zmniejszenia komórek pamięci, co stanowi nową obserwację uzupełniającą dowody na centralną rolę komórek aTfh w chorobach autoimmunologicznych.

Czy analiza PCA populacji komórek, w tym częstości komórek Tfh, może służyć jako model predykcyjny odpowiedzi na terapię abataceptem? Wyniki badania COMBAT sugerują, że tak. Potencjał wykorzystania szczegółowej analizy immunologicznej do przewidywania skuteczności terapii otwiera nowe możliwości w personalizacji leczenia cukrzycy typu 1. Czy w przyszłości będziemy rutynowo wykonywać tego typu analizy przed rozpoczęciem leczenia immunomodulacyjnego? Jak wpłynie to na nasze podejście do pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1?

Badanie COMBAT dostarcza cennych informacji na temat mechanizmów działania abataceptu i potencjalnych biomarkerów odpowiedzi na leczenie. Wyniki te mogą pomóc w lepszym zrozumieniu patogenezy cukrzycy typu 1 i opracowaniu bardziej spersonalizowanych strategii terapeutycznych. Przyszłe badania powinny koncentrować się na walidacji tych biomarkerów w większych kohortach pacjentów oraz na ocenie długoterminowych korzyści z terapii abataceptem.

Podsumowanie

Badanie COMBAT przedstawia przełomowe odkrycia dotyczące wykorzystania abataceptu w leczeniu cukrzycy typu 1. Podskórne podawanie tego białka fuzyjnego CTLA4-Ig wykazało zdolność do stabilizacji wydzielania C-peptydu u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą. Kluczowym elementem badania była szczegółowa analiza biomarkerów i zmian immunologicznych, która wykazała istotne modyfikacje w subpopulacjach limfocytów T CD4+, w tym wzrost naiwnych limfocytów T i spadek efektorowych komórek pamięci. Szczególnie znaczące okazało się odkrycie, że wyjściowy profil immunologiczny może przewidywać odpowiedź na terapię, co potwierdzono poprzez analizę głównych składowych (PCA). Wyniki badania otwierają nowe możliwości w personalizacji leczenia immunomodulacyjnego cukrzycy typu 1, sugerując możliwość przewidywania skuteczności terapii na podstawie szczegółowej analizy immunologicznej.