Czy układ immunologiczny niszczy nerki u otyłych dzieci?

Czy układ immunologiczny odpowiada za uszkodzenia nerek w otyłości dziecięcej?

Badania przeprowadzone na szczurach z mutacją receptora leptyny wskazują, że blokowanie aktywacji limfocytów T może być obiecującą strategią w leczeniu uszkodzeń nerek związanych z otyłością dziecięcą. Naukowcy z University of Mississippi Medical Center wykazali, że zastosowanie abataceptu – leku biologicznego hamującego aktywację limfocytów T – znacząco zmniejsza postęp uszkodzeń nerek u młodych otyłych szczurów przed okresem dojrzewania.

Otyłość osiągnęła rozmiary epidemii na całym świecie, a jej częstość występowania wzrasta zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Liczne badania wykazały, że osoby otyłe mają wyższe ryzyko rozwoju chorób nerek niezależnie od cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego w porównaniu z osobami szczupłymi. Co więcej, istnieje pozytywna zależność między wzrostem masy ciała a rozwojem uszkodzeń nerek u dzieci. Mimo dostępności badań analizujących mechanizmy uszkodzenia nerek w otyłości dorosłych, mechanizmy powodujące uszkodzenie nerek podczas otyłości dziecięcej/przedpokwitaniowej (PPO) pozostają znacząco niezbadane. Dlatego naukowcy postanowili zbadać rolę limfocytów T w patogenezie tych uszkodzeń.

Mechanizmy immunologiczne odgrywają istotną rolę w progresji cukrzycy i nadciśnienia tętniczego. Zarówno badania kliniczne, jak i badania na modelach zwierzęcych wykazały, że infiltrujące komórki układu odpornościowego, takie jak limfocyty T, makrofagi i komórki dendrytyczne, przyczyniają się do rozwoju chorób nerek. Hiperfiltracja nerkowa, występująca we wczesnych stadiach uszkodzenia nerek wywołanego cukrzycą i nadciśnieniem, uszkadza kłębuszki i kanaliki, prowadząc do zwiększonej sygnalizacji prozapalnej i rekrutacji komórek immunologicznych.

Jakie mechanizmy i wyniki potwierdzają działanie abataceptu?

W badaniu wykorzystano szczury Dahl salt-sensitive z mutacją receptora leptyny (SS^LepRmutant), które rozwijają uszkodzenie nerek niezależne od hiperglikemii czy podwyższonego ciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem dojrzewania. Badacze podzielili zwierzęta na cztery grupy: szczury SS i SS^LepRmutant jako kontrole oraz szczury SS i SS^LepRmutant leczone abataceptem (1 mg/kg, dootrzewnowo, co drugi dzień) przez 4 tygodnie. Abatacept jest selektywnym modulatorem ko-stymulacji, który hamuje aktywację i proliferację limfocytów T poprzez blokowanie szlaku ko-stymulacyjnego CD80/86-CD28.

Wyniki badania wykazały, że u szczurów SS^LepRmutant występuje znacząco zwiększona infiltracja nerek przez limfocyty T (ogółem, cytotoksyczne i Th17), komórki dendrytyczne i makrofagi w porównaniu ze szczurami SS. Leczenie abataceptem znacząco zmniejszyło infiltrację nerek przez te komórki. Szczegółowa analiza cytometryczna wykazała, że abatacept zmniejszył liczbę limfocytów T pomocniczych (Th17) i cytotoksycznych, bez wpływu na regulatorowe limfocyty T (Treg) oraz limfocyty B. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie liczby komórek dendrytycznych CD103+/CD80+ oraz makrofagów M1, co wskazuje na kompleksowy efekt przeciwzapalny tego leku.

U szczurów SS^LepRmutant zaobserwowano znaczny wzrost stężenia insuliny (9,0±1 ng/ml vs 1,0±0,1 ng/ml) i trójglicerydów (700±81 mg/dl vs 60±15 mg/dl) w porównaniu ze szczurami SS. Leczenie abataceptem istotnie obniżyło stężenie insuliny (do 4,0±1 ng/ml) i trójglicerydów (do 296±83 mg/dl) u szczurów SS^LepRmutant, bez znaczącego wpływu na szczury SS. Wyniki te sugerują, że prozapalne limfocyty T mogą przyczyniać się do insulinooporności i dyslipidemii związanej z otyłością przedpokwitaniową. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano różnic w poziomie glukozy we krwi pomiędzy grupami, co potwierdza, że obserwowane efekty były niezależne od hiperglikemii.

Co istotne, w trakcie badania proteinuria znacząco wzrosła z 68±17 do 428±73 mg/dzień u nieleczonych szczurów SS^LepRmutant, podczas gdy u szczurów SS wzrosła jedynie z 9±3 do 39±18 mg/dzień. Leczenie abataceptem istotnie zmniejszyło proteinurię tylko u szczurów SS^LepRmutant. Zaobserwowano również znaczący wzrost wydalania z moczem markerów uszkodzenia kłębuszków (nefryna) i kanalików (KIM-1 i NGAL) u nieleczonych szczurów SS^LepRmutant w porównaniu ze szczurami SS, a leczenie abataceptem znacząco zmniejszyło wydalanie nefryny i KIM-1 u szczurów SS^LepRmutant. Interesujące jest, że leczenie nie wpłynęło na poziom NGAL, co może sugerować, że niektóre aspekty uszkodzenia kanalików są niezależne od mechanizmów immunologicznych zależnych od limfocytów T.

Czy analiza histopatologiczna potwierdza ochronne działanie leku?

Badanie histopatologiczne wykazało, że nerki nieleczonych szczurów SS^LepRmutant wykazywały znaczne uszkodzenie kłębuszków i włóknienie nerek w porównaniu ze szczurami SS, a leczenie abataceptem znacząco zmniejszyło te zmiany. Ocena histopatologiczna została przeprowadzona przy użyciu barwienia PAS (kwas nadjodowy-Schiff) dla oceny uszkodzeń kłębuszków oraz barwienia czerwienią pikrosiriusową dla oceny włóknienia. Wyniki te potwierdzają, że blokowanie aktywacji limfocytów T przekłada się na rzeczywiste zmniejszenie strukturalnych uszkodzeń nerek.

Dodatkowo, leczenie abataceptem zmniejszyło ekspresję nerkową MIP-3α – chemokiny przyciągającej komórki układu immunologicznego do miejsc zapalenia – jednocześnie zwiększając ekspresję przeciwzapalnych cytokin IL-4 i IL-10 u szczurów SS^LepRmutant. MIP-3α jest produkowana przez uszkodzone komórki kłębuszków i kanalików, a także przez komórki układu odpornościowego, i przyczynia się do ciężkich form uszkodzenia nerek u ludzi i w modelach zwierzęcych. Wzrost ekspresji IL-4 i IL-10 sugeruje, że abatacept może nie tylko hamować procesy zapalne, ale również promować odpowiedzi przeciwzapalne, co przyczynia się do jego działania ochronnego na nerki.

Jakie są implikacje terapeutyczne wyników badania?

Interesującym odkryciem było to, że leczenie abataceptem nie wpłynęło na średnie ciśnienie tętnicze u żadnej z grup szczurów. Może to wynikać z kilku czynników: 1) szczury karmiono dietą o niskiej zawartości soli (0,6% NaCl), co minimalizowało rozwój nadciśnienia; 2) badanie przeprowadzono na młodych szczurach, które mogą nie być tak podatne na leki obniżające ciśnienie; 3) zastosowana dawka abataceptu (1 mg/kg) mogła być zbyt niska, aby wywołać efekt hipotensyjny. Obserwacja ta jest zgodna z wynikami badań klinicznych, które wykazały, że długotrwałe stosowanie abataceptu nie wpływa znacząco na ciśnienie tętnicze.

Badacze sugerują, że podczas wczesnego rozwoju uszkodzenia nerek związanego z otyłością przedpokwitaniową, uszkodzenie kłębuszków i kanalików spowodowane hiperfiltracją nerkową prowadzi do rekrutacji limfocytów T. To z kolei mediuje adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne, które ostatecznie skutkują zapaleniem nerek i postępującym uszkodzeniem nerek. Blokada limfocytów T poprzez przewlekłe leczenie abataceptem złagodziła stan zapalny nerek i uszkodzenie nerek, co wskazuje, że infiltrujące limfocyty T przyczyniają się do nieprawidłowości metabolicznych (insulinooporność i dyslipidemia) oraz postępującego uszkodzenia nerek związanego z otyłością dziecięcą.

Wyniki tego badania sugerują, że terapie immunomodulujące, takie jak abatacept, mogą stanowić potencjalną opcję terapeutyczną w leczeniu uszkodzeń nerek związanych z otyłością u dzieci, zanim rozwiną się poważniejsze powikłania, takie jak nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca. Konieczne są jednak dalsze badania, aby potwierdzić te wyniki w warunkach klinicznych i określić optymalne strategie terapeutyczne dla młodych pacjentów z otyłością i wczesnymi oznakami uszkodzenia nerek.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na University of Mississippi Medical Center dostarczyły dowodów na kluczową rolę układu immunologicznego w rozwoju uszkodzeń nerek związanych z otyłością dziecięcą. Wykorzystując model szczurów z mutacją receptora leptyny, naukowcy wykazali, że zastosowanie abataceptu – leku hamującego aktywację limfocytów T – prowadzi do znaczącego zmniejszenia uszkodzeń nerek. Lek skutecznie zredukował infiltrację nerek przez komórki immunologiczne, obniżył poziomy insuliny z 9,0 do 4,0 ng/ml oraz trójglicerydów z 700 do 296 mg/dl. Zaobserwowano również istotne zmniejszenie proteinurii i markerów uszkodzenia nerek, takich jak nefryna i KIM-1. Analiza histopatologiczna potwierdziła ochronne działanie abataceptu, wykazując redukcję uszkodzeń kłębuszków i włóknienia nerek. Badania sugerują, że terapie immunomodulujące mogą stanowić skuteczną strategię w leczeniu powikłań nerkowych u otyłych dzieci, szczególnie przed rozwojem poważniejszych komplikacji.