Abatacept w terapii GPA – wyniki przełomowego badania klinicznego

Czym jest GPA i jakie wyzwania stawia przed praktyką medyczną?

Granulomatoza z zapaleniem naczyń (GPA) to układowa choroba zapalna charakteryzująca się martwiczym, ziarniniakowym zapaleniem oraz zapaleniem małych i średnich tętnic. Mimo że obecne terapie mogą indukować remisję choroby, nawroty występują u 60-70% pacjentów z GPA, często w postaci objawów o mniejszym nasileniu. Chociaż nieciężkie objawy choroby nie stanowią bezpośredniego zagrożenia życia, wiążą się one z chorobowością i obniżoną jakością życia z powodu uszkodzeń związanych z chorobą lub toksyczności leków. Dlatego istnieje duża potrzeba opracowania bezpiecznych i skutecznych opcji terapeutycznych dla nieciężkich nawrotów GPA, które pozwoliłyby ograniczyć stosowanie glikokortykosteroidów.

Abatacept (CTLA4-Ig) składa się z domeny wiążącej ligand CTLA4 i ludzkiej immunoglobuliny. Dzięki tej konstrukcji abatacept ma potencjał modulowania sygnału kostymulującego wymaganego do aktywacji limfocytów T. W oparciu o dane laboratoryjne i badania genetyczne sugerujące potencjalną rolę aktywowanych limfocytów T CD4+ w patogenezie GPA, przeprowadzono badanie otwarte w celu oceny roli abataceptu w leczeniu nieciężkich nawrotów GPA.

Jak przebiegał dobór pacjentów i randomizacja?

Badanie przeprowadzono w 22 akademickich ośrodkach medycznych, gdzie włączono pacjentów z nawracającą, nieciężką postacią GPA w wieku 15 lat i starszych. Rozpoznanie GPA opierało się na spełnieniu co najmniej 2 z 5 zmodyfikowanych kryteriów klasyfikacyjnych ACR z 1990 roku dla GPA. Kwalifikujący się pacjenci musieli doświadczyć nawrotu nieciężkiej postaci choroby w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym i nie mogli mieć ciężkich objawów choroby, które stanowiłyby bezpośrednie zagrożenie dla krytycznego narządu lub życia pacjenta. Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały m.in. aktywne infekcje, ciążę, karmienie piersią, cytopenie, klirens kreatyniny ≤ 20 ml/min oraz wcześniejsze stosowanie określonych terapii immunosupresyjnych w ustalonych ramach czasowych.

Zakwalifikowanych pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej abatacept 125 mg we wstrzyknięciu podskórnym raz w tygodniu lub placebo. Zarówno pacjenci, jak i badacze nie znali przydziału do grupy randomizacyjnej. Wszyscy pacjenci otrzymywali prednizon 30 mg/dobę (lub równoważny glikokortykosteroid), który był stopniowo zmniejszany zgodnie ze standardowym schematem, aby zakończyć jego stosowanie do 12. tygodnia. Pacjenci, którzy w momencie włączenia do badania otrzymywali leki immunosupresyjne podtrzymujące (metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu lub sodu, leflunomid), kontynuowali ich przyjmowanie bez zwiększania dawki. Pacjenci kontynuowali przypisane leczenie (abatacept lub placebo) do wspólnej wizyty zamykającej, chyba że nie osiągnęli remisji do 6. miesiąca, doświadczyli nawrotu lub spełnili kryteria wcześniejszego zakończenia badania.

Jak definiowano skuteczność leczenia GPA?

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek niepowodzeń leczenia, zdefiniowany jako nawrót, pogorszenie choroby lub nieuzyskanie BVAS/WG = 0 lub 1 w ciągu 6 miesięcy. Remisję zdefiniowano jako BVAS/WG = 0 lub 1 z poprawą choroby i bez jej pogorszenia. Poprawę choroby zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku BVAS/WG. Nawrót zdefiniowano jako wystąpienie po remisji któregokolwiek z następujących elementów: zwiększenie wyniku BVAS/WG, rozwój nowej pozycji BVAS/WG, objawy/oznaki GPA, których nie można przypisać żadnej innej przyczynie niż GPA i które wymagały wprowadzenia lub zwiększenia dawki prednizonu. Pogorszenie choroby to wystąpienie któregokolwiek z wymienionych elementów przed remisją.

Zbadano sześć drugorzędowych punktów końcowych: czas do pełnej remisji (BVAS/WG=0), czas trwania remisji bez glikokortykosteroidów, nasilenie nawrotów, zapobieganie uszkodzeniom, jakość życia zgłaszana przez pacjentów oraz bezpieczeństwo. Wszystkie zdarzenia niepożądane były klasyfikowane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events Narodowego Instytutu Raka (wersja 4.0).

Co mówią wyniki badania o skuteczności i bezpieczeństwie abataceptu?

W okresie od kwietnia 2015 r. do maja 2022 r. 77 pacjentów z GPA podpisało świadomą zgodę i przeszło badania przesiewowe, z czego 12 nie kwalifikowało się. Pozostałych 65 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej abatacept (34) lub placebo (31). Badanie osiągnęło wymaganą docelową liczebność próby i zakończyło się po tym, jak wszyscy pacjenci ukończyli wymagane wizyty. Pięćdziesięciu jeden pacjentów (24 w grupie abataceptu, 27 w grupie placebo) kontynuowało przyjmowanie leku immunosupresyjnego podtrzymującego, który przyjmowali w momencie włączenia do badania. Nie stwierdzono różnic w charakterystyce wyjściowej, statusie ANCA ani we wcześniejszym stosowaniu leków immunosupresyjnych innych niż glikokortykosteroidy między pacjentami w obu grupach badania.

Niepowodzenie leczenia wystąpiło u 22 z 34 pacjentów losowo przydzielonych do grupy abataceptu w porównaniu z 23 z 31, którzy otrzymali placebo. Nie było statystycznej różnicy między abataceptem a placebo w teście log-rank (p=0,255). Podobnie nie było różnicy w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa: nieadjustowanym (p=0,308) lub adjustowanym (p=0,326). Spośród niepowodzeń leczenia, nawrót/pogorszenie wystąpiło u 21 pacjentów leczonych abataceptem i 21 pacjentów, którzy otrzymali placebo, składających się głównie z nieciężkich objawów choroby.

Ciężki nawrót/pogorszenie wystąpiło u trzech pacjentów leczonych abataceptem i pięciu, którzy otrzymali placebo. Nie było statystycznej różnicy w nasileniu nawrotu między tymi, którzy otrzymali abatacept lub placebo, zarówno przez kategoryczne porównanie tego, czy na podstawie BVAS/WG nawrót był ciężki, jak i przez testy Wilcoxona (p=0,980) lub dokładny test Fishera (p=0,858) oparte na porównaniu ciągłych wartości BVAS/WG.

Pełną remisję (BVAS=0) osiągnęło 42 uczestników, 22 losowo przydzielonych do grupy abataceptu i 20 do grupy placebo. Mediana (zakres międzykwartylowy [IQR]) czasu do pełnej remisji (BVAS/WG=0) wynosiła dla placebo: 91 dni (77, 176), a dla abataceptu: 91 dni (39, 172). Nie było różnicy w czasie do pełnej remisji między tymi, którzy otrzymali abatacept lub placebo (p=0,944, test log-rank). Podobnie nie było różnicy w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa: nieadjustowanym (p=0,945) lub adjustowanym (p=0,867).

Mediana (IQR, pełny zakres) dni bez glikokortykosteroidów wynosiła dla placebo: 42 dni (8–358, 0–1016), a dla abataceptu: 31,5 dnia (0–280, 0–2772). Nie było różnicy w czasie trwania okresów bez glikokortykosteroidów między tymi, którzy otrzymali abatacept lub placebo (p=0,515, test log-rank). Podobnie nie było różnicy w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa: nieadjustowanym (p=0,545), adjustowanym (p=0,549). Spośród 45 pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia, 20 pacjentów (8 w grupie abataceptu, 12 w grupie placebo, p=0,1854) było w stanie odstawić glikokortykosteroidy przed wystąpieniem niepowodzenia leczenia. Spośród tych, u których nie wystąpiło niepowodzenie leczenia, wszyscy z wyjątkiem jednego pacjenta całkowicie odstawili glikokortykosteroidy.

Podczas randomizowanego okresu badania wystąpiło 71 zdarzeń niepożądanych u 36 pacjentów, w tym 31 poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) u 20 pacjentów. Nie było różnicy w częstości lub nasileniu zdarzeń niepożądanych między grupami leczenia, w tym w częstości zakażeń lub poważnych zdarzeń niepożądanych. Podczas badania nie odnotowano zgonów. Podczas badania zgłoszono 2 nowotwory złośliwe (0 w grupie abataceptu, 2 w grupie placebo) i 46 zakażeń (25 w grupie abataceptu, 21 w grupie placebo), w tym 2 przypadki półpaśca (1 w grupie abataceptu, 1 w grupie placebo). Zakażenie COVID-19 wystąpiło u 5 pacjentów (3 w grupie abataceptu, 2 w grupie placebo).

Jak interpretować sprzeczne wyniki badań dotyczących abataceptu?

Dla pacjentów z GPA, którzy mają nieciężkie nawroty choroby, skuteczne postępowanie umożliwiające odstawienie glikokortykosteroidów i zmniejszenie przyszłych nawrotów pozostaje ważną niezaspokojoną potrzebą. Liczne leki były badane w nieciężkiej postaci choroby, dostarczając cennych informacji. Wśród nich trimetoprim-sulfametoksazol, metotreksat i mykofenolan mofetylu wykazywały pewną skuteczność, ale nawroty nadal występowały. Te nawroty nieciężkiej choroby, często wymagające długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów, podkreślają potrzebę nowych podejść w nieciężkiej chorobie, mających na celu zapobieganie nawrotom i umożliwienie odstawienia glikokortykosteroidów.

W badaniu stwierdzono, że u pacjentów z nawracającą, nieciężką postacią GPA dodanie abataceptu do glikokortykosteroidów nie zmniejszyło ryzyka nawrotu, ciężkiego pogorszenia ani braku osiągnięcia remisji. Badanie to dodatkowo wykazało, że leczenie abataceptem nie wykazało żadnej statystycznej różnicy w porównaniu z placebo w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, w tym nasileniu nawrotu, czasie do pełnej remisji, czasie trwania remisji bez glikokortykosteroidów, zapobieganiu uszkodzeniom ani jakości życia zgłaszanej przez pacjentów. Leczenie abataceptem nie wiązało się ze zwiększoną toksycznością wykraczającą poza toksyczność glikokortykosteroidów.

Wyniki tego badania były sprzeczne z pozytywnymi wrażeniami z badania otwartego, które było podstawą do przeprowadzenia tego nowego badania. Możliwe, że u poszczególnych pacjentów mogą występować przedłużone okresy remisji, co w małych liczbach może sugerować skuteczność terapeutyczną. Te różne wyniki ilustrują, dlaczego nawet najbardziej obiecujące wyniki znalezione w badaniach otwartych muszą być zbadane w randomizowanym badaniu w celu określenia skuteczności. Chociaż obecne wyniki nie potwierdzają stosowania abataceptu w GPA, nie powinny one zniechęcać do badania roli limfocytów T i aktywacji limfocytów T w patofizjologii GPA oraz badania nowych terapii, dla których istnieje uzasadnione bezpieczeństwo i skuteczność.

Podsumowując, wyniki tego badania wykazały, że dodanie abataceptu do prednizonu nie zmniejszyło wskaźnika niepowodzenia leczenia u pacjentów z nawracającą, nieciężką postacią GPA w porównaniu z placebo, ale nie wiązało się z żadnym zwiększonym ryzykiem toksyczności.

Podsumowanie

Granulomatoza z zapaleniem naczyń (GPA) to poważna choroba zapalna, w której nawroty występują u 60-70% pacjentów. Przeprowadzone w 22 ośrodkach medycznych badanie kliniczne miało na celu ocenę skuteczności abataceptu w leczeniu nieciężkich nawrotów GPA. W badaniu wzięło udział 65 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej abatacept lub placebo. Wyniki badania wykazały, że dodanie abataceptu do standardowej terapii glikokortykosteroidami nie przyniosło istotnej poprawy w porównaniu z placebo – nie zmniejszyło ryzyka nawrotów, nie przyspieszyło osiągnięcia remisji ani nie wydłużyło okresu bez stosowania glikokortykosteroidów. Jednocześnie nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka działań niepożądanych związanych ze stosowaniem abataceptu. Wyniki te stoją w sprzeczności z wcześniejszymi obiecującymi rezultatami z badań otwartych, podkreślając znaczenie przeprowadzania randomizowanych badań klinicznych w ocenie skuteczności nowych terapii.