Abatacept a ryzyko nowotworów – wyniki meta-analizy badań klinicznych

Jakie dane zawiera meta-analiza?

Meta-analiza badań klinicznych i obserwacyjnych wykazała, że abatacept – selektywny modulator kostymulacji limfocytów T stosowany w leczeniu chorób reumatycznych – charakteryzuje się złożonym profilem bezpieczeństwa w odniesieniu do ryzyka nowotworów. Badanie to miało na celu ocenę związku między stosowaniem abataceptu a ryzykiem wystąpienia nowotworów złośliwych (z wyłączeniem nieczerniakowych nowotworów skóry – NMSC) w porównaniu z placebo oraz innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby.

Przeprowadzono systematyczny przegląd i meta-analizę danych z randomizowanych badań klinicznych (RCT), badań z długoterminowym przedłużeniem (LTE) oraz badań obserwacyjnych. Łącznie przeanalizowano 18 badań RCT (z których 10 miało przedłużenia LTE) oraz 11 kohort obserwacyjnych z 6 opublikowanych badań. Dane obejmowały 15 535 osobolat ekspozycji na abatacept w badaniach RCT/LTE (7822 uczestników, średni czas obserwacji 126 tygodni) oraz 104 809 osobolat w badaniach obserwacyjnych (53 260 uczestników, średni czas obserwacji 123 tygodnie).

Czy wyniki badań RCT przekładają się na praktykę kliniczną?

W analizie danych z badań RCT i LTE nie stwierdzono istotnych różnic w ryzyku nowotworów między abataceptem a placebo (współczynnik częstości występowania IRR 0,58; 95% CI 0,32-1,09) ani między abataceptem a inhibitorami TNF (IRR 0,70; 95% CI 0,27-1,81). Co więcej, w sieciowej meta-analizie (network meta-analysis) abatacept był związany z najniższym ryzykiem nowotworów, następnie inhibitory TNF, a placebo charakteryzowało się najwyższym ryzykiem.

Interesujące rozbieżności pojawiły się przy analizie badań obserwacyjnych. Meta-analiza tych danych wykazała statystycznie istotne zwiększenie ryzyka nowotworów złośliwych (z wyłączeniem NMSC) przy stosowaniu abataceptu w porównaniu z innymi biologicznymi lub syntetycznymi celowanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (b/tsDMARDs) (IRR 1,21; 95% CI 1,15-1,28). Natomiast nie stwierdzono istotnych różnic w ryzyku nowotworów między abataceptem a konwencjonalnymi syntetycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (csDMARDs) (IRR 0,97; 95% CI 0,90-1,06).

Mechanizm biologiczny potencjalnego zwiększonego ryzyka nowotworów związanego z abataceptem może być związany z hamowaniem aktywacji limfocytów T poprzez blokowanie interakcji CD80/86 z CTLA-4, co teoretycznie mogłoby osłabiać nadzór immunologiczny nad komórkami nowotworowymi. Warto zauważyć, że przeciwne działanie – inhibicja CTLA-4 (np. przez ipilimumab) – jest wykorzystywane w immunoterapii nowotworów.

Rozbieżności między wynikami badań RCT/LTE a danymi obserwacyjnymi mogą wynikać z kilku czynników. Badania kliniczne mają zazwyczaj krótszy okres obserwacji i wykluczają pacjentów z objawami sugerującymi nowotwory w fazie skriningu. Natomiast badania obserwacyjne, choć mają większą moc statystyczną ze względu na większą liczbę uczestników i dłuższy czas obserwacji, mogą być obciążone różnymi błędami systematycznymi, w tym efektem channelling bias – abatacept rzadko jest stosowany jako lek pierwszego wyboru, co może prowadzić do różnic w wyjściowym ryzyku nowotworów między grupami pacjentów.

Jak interpretować dalsze analizy i ich implikacje?

W badaniu przeprowadzono również liczne analizy wrażliwości, które potwierdziły główne wyniki. Analizy ograniczone tylko do uczestników z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) nie wykazały istotnych różnic w ryzyku nowotworów między abataceptem a placebo. Podobne wyniki uzyskano po włączeniu uczestników z grupy ryzyka RA wraz z pacjentami z rozpoznanym RA i łuszczycowym zapaleniem stawów (PsA). Wykluczenie badań RCT o wysokim ryzyku błędu systematycznego nie zmieniło ogólnego wyniku, jednak usunięcie badań LTE o wysokim ryzyku błędu sugerowało korzyść na rzecz abataceptu.

Badacze oszacowali, że aby wykazać istotne statystycznie zwiększone ryzyko nowotworów związane z abataceptem w danych RCT/LTE, potrzebne byłoby dodatkowe 32 zdarzenia nowotworowe w grupie abataceptu (co stanowiłoby ponad 36% wzrost w stosunku do rzeczywiście zaobserwowanych 88 zdarzeń).

Autorzy badania podkreślają, że na podstawie samych danych obserwacyjnych nie można wyciągać wniosków o związku przyczynowym. Niezbędne są dalsze badania uwzględniające czynniki zakłócające, takie jak wiek, czas trwania choroby, aktywność choroby, historia nowotworów czy palenie tytoniu.

Podsumowując, abatacept nie był związany z wyższym ryzykiem nowotworów w porównaniu z placebo lub inhibitorami TNF w danych z badań RCT/LTE, ani w porównaniu z csDMARDs w badaniach obserwacyjnych. Jednak zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów przy stosowaniu abataceptu w porównaniu z innymi b/tsDMARDs w danych obserwacyjnych, co wymaga dalszej uwagi klinicznej i badawczej.

Podsumowanie

Meta-analiza obejmująca 18 badań RCT i 11 kohort obserwacyjnych analizowała bezpieczeństwo stosowania abataceptu w kontekście ryzyka nowotworów. W badaniach RCT i LTE, obejmujących ponad 15 tysięcy osobolat ekspozycji, nie wykazano istotnych różnic w ryzyku nowotworów między abataceptem a placebo lub inhibitorami TNF. Jednak analiza danych obserwacyjnych, obejmująca ponad 104 tysiące osobolat, ujawniła statystycznie istotne zwiększenie ryzyka nowotworów złośliwych przy stosowaniu abataceptu w porównaniu z biologicznymi lub syntetycznymi celowanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Nie stwierdzono natomiast różnic w porównaniu z konwencjonalnymi syntetycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Rozbieżności w wynikach mogą wynikać z różnic metodologicznych między badaniami oraz występowania efektu channelling bias. Konieczne są dalsze badania uwzględniające dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak wiek, czas trwania choroby czy historia nowotworów.