Przełom w profilaktyce GVHD: schemat PTCy+Aba skuteczniejszy od standardowej terapii

Jak zaplanowano badanie GVHD?

Randomizowane badanie fazy 2 porównało dwa schematy profilaktyki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) u pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) z krwi obwodowej od zgodnych dawców. Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem nowotworów hematologicznych, którzy otrzymali kondycjonowanie mieloablacyjne lub o zredukowanej intensywności.

Populacja badana obejmowała 43 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat, poddawanych pierwszemu allogenicznemu przeszczepieniu z wykorzystaniem przeszczepów krwi obwodowej od w pełni zgodnego dawcy niespokrewnionego lub spokrewnionego (zgodność HLA-A, HLA-B, HLA-C i HLA-DRB1). Do badania kwalifikowani byli pacjenci z wysokim ryzykiem lub nawrotem ostrej białaczki szpikowej (AML), ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), przewlekłej białaczki szpikowej w fazie akceleracji lub blastycznej, zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych, chłoniaków nieziarniczych, chłoniaka Hodgkina oraz szpiczaka mnogiego. Większość pacjentów miała rozpoznanie AML lub ALL. Warto zauważyć, że więcej pacjentów w ramieniu PTCy+Aba miało bardziej zaawansowaną chorobę (przeszczep w drugiej całkowitej remisji lub stabilnej chorobie).

Jakie strategie profilaktyki zostały porównane?

W badaniu porównano dwa schematy profilaktyki GVHD: eksperymentalny schemat składający się z posttransplantacyjnego cyklofosfamidu (PTCy) podawanego w dniach +3 i +4 po przeszczepieniu w dawce 50 mg/kg/dobę, a następnie abataceptu (Aba) w dawce 10 mg/kg podawanego dożylnie przez 6 miesięcy (dni +5, +14, +28, +56, +85, +112, +140 i +168) w porównaniu ze standardowym schematem składającym się z takrolimusu (0,022 mg/kg/dobę, rozpoczęcie w dniu -2 przed przeszczepem, dostosowanie do stężenia 5-15 ng/ml) i metotreksatu (dawkowanie zależne od schematu kondycjonowania). Pierwotnym punktem końcowym była częstość występowania umiarkowanej/ciężkiej przewlekłej GVHD po roku od przeszczepienia.

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy: szacunki Kaplana-Meiera dotyczące umiarkowanej/ciężkiej przewlekłej GVHD w ciągu roku po przeszczepieniu wynosiły 0% w ramieniu PTCy+Aba i 65,8% (8 pacjentów) w ramieniu standardowym (p < 0,0001). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe również wykazały znaczącą poprawę w ramieniu PTCy+Aba: przeżycie wolne od GVHD i nawrotu (GRFS) wyniosło 62,5% w porównaniu do 24,1% w ramieniu standardowym (p = 0,010), a przeżycie wolne od przewlekłej GVHD i nawrotu (CRFS) wyniosło 66,7% w porównaniu do 28,7% w ramieniu standardowym (p = 0,022).

Częstość występowania ostrej GVHD stopnia 3/4 wynosiła 4,2% w ramieniu PTCy+Aba (n = 1) i 21,4% (n = 3) w ramieniu standardowym (p = 0,092), podczas gdy ostra GVHD stopnia 2-4 wystąpiła u 12,5% pacjentów w ramieniu PTCy+Aba i 35,7% w ramieniu standardowym (p = 0,068). W ramieniu PTCy+Aba nie odnotowano przypadków ostrej GVHD jelit lub wątroby. Całkowita częstość występowania przewlekłej GVHD (w tym łagodnej) wynosiła 9,1% w ramieniu PTCy+Aba i 74% w ramieniu standardowym (p < 0,0001).

Jak oceniono wyniki kliniczne i przeżycie?

Po roku od przeszczepu odnotowano 2 zgony w ramieniu PTCy+Aba, oba z powodu nawrotu choroby, oraz 3 zgony w ramieniu standardowym (1 z powodu nawrotu). W ramieniu PTCy+Aba nie było zgonów związanych z leczeniem. W ramieniu standardowym 1 pacjent zmarł z powodu idiopatycznego zespołu zapalenia płuc, a 1 pacjent zmarł z powodu powikłań infekcyjnych (toksoplazmoza), który miał również wtórną niewydolność przeszczepu. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym po roku (PTCy+Aba: 92%, standardowe leczenie: 80%, p = 0,28). Odnotowano 9 nawrotów w ramieniu PTCy+Aba i 2 nawroty w ramieniu standardowym.

Czy schemat PTCy+Aba gwarantuje bezpieczeństwo?

Profil bezpieczeństwa schematu PTCy+Aba był korzystny. Najczęstszym działaniem niepożądanym w obu ramionach były infekcje, z porównywalną częstością występowania. Jeden pacjent w ramieniu standardowym zmarł z powodu infekcji. Jeden pacjent w ramieniu standardowym rozwinął potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną. Działania niepożądane obserwowane w ramieniu standardowym, ale nie w ramieniu PTCy+Aba, obejmowały: mikroangiopatię zakrzepową, nefrotoksyczność, nadciśnienie, zaburzenia elektrolitowe i neurotoksyczność, które są powszechnie powodowane przez takrolimus. W ramieniu eksperymentalnym nie wystąpiły ciężkie nieinfekcyjne działania niepożądane (stopień ≥3), podczas gdy w ramieniu standardowym wystąpiły 2 takie przypadki (nefrotoksyczność i mikroangiopatia zakrzepowa). Badania stanu umysłowego (mini-mental state examination) wykonywane na początku oraz w dniach +100, +180 i rok po przeszczepie nie wykazały istotnych zaburzeń poznawczych związanych z żadnym z ramion badania.

Badania immunogenności wykazały, że wśród 253 próbek analizowanych pod kątem przeciwciał przeciwko abataceptowi, 8 było pozytywnych; 4 pacjentów (3 w ramieniu PTCy+Aba i 1 w ramieniu standardowym) miało wynik pozytywny tylko na początku badania, który stał się negatywny po przeszczepieniu.

Badania immunofenotypowe wykazały, że pacjenci w obu ramionach mieli podobne proporcje limfocytów T CD4+, CD8+ i regulatorowych (Treg). Pacjenci w obu ramionach mieli podobne zahamowanie aktywacji limfocytów T mierzone przez ekspresję HLA-DR konwencjonalnych efektorowych limfocytów T CD4+ i CD8+. Zaobserwowano natomiast zwiększenie proporcji cytotoksycznych komórek NK CD16+CD56dim (p < 0,001) i zmniejszenie proporcji komórek NK CD16-CD56bright (p < 0,001) w ramieniu PTCy+Aba, co może mieć znaczenie dla efektu przeszczep przeciwko nowotworowi (GVT) i obrony immunologicznej przeciwko patogenom wirusowym.

Jakie wnioski płyną z badania?

Badanie to wykazało, że schemat PTCy+Aba jest skuteczny w zapobieganiu przewlekłej GVHD i poprawie GRFS, bez konieczności stosowania inhibitorów kalcyneuryny. Schemat ten był łatwy w podawaniu, ponieważ nie wymagał monitorowania stężenia leku i ścisłego przestrzegania dawkowania doustnego leku dwa razy dziennie. Był również bezpieczny, z niewielką liczbą związanych z nim działań niepożądanych stopnia ≥3, które wszystkie były oczekiwane.

Należy zauważyć, że standard opieki w większości instytucji zmienił się od czasu publikacji badania Blood and Marrow Transplant 1703, które wykazało, że PTCy, takrolimus i MMF były związane z lepszym GRFS w porównaniu z takrolimusem i metotreksatem, przynajmniej u pacjentów otrzymujących kondycjonowanie o zredukowanej intensywności. Dlatego głównym ograniczeniem tego badania jest to, że ramię porównawcze użyte w tym badaniu nie jest już standardem opieki w większości instytucji.

Niemniej jednak badanie wyraźnie wykazało, że kombinacja PTCy+Aba do profilaktyki GVHD jest wykonalna i związana z niską częstością występowania przewlekłej GVHD oraz poprawą GRFS. Jest to schemat, który mógłby być stosowany u pacjentów z klasyczną chorobą hematologiczną, w której nie ma ryzyka nawrotu, lub u pacjentów z chorobami współistniejącymi, które nie pozwalają na tolerowanie inhibitora kalcyneuryny, takiego jak dysfunkcja nerek. Uzasadnia to dalsze badania w dużym badaniu fazy 3 z PTCy, takrolimusem i MMF jako ramieniem porównawczym.

Podsumowanie

Randomizowane badanie fazy 2 porównało dwa schematy profilaktyki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) u pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych. Schemat eksperymentalny PTCy+Aba (posttransplantacyjny cyklofosfamid z abataceptem) wykazał znaczącą przewagę nad standardowym schematem takrolimus+metotreksat. W ramieniu PTCy+Aba nie odnotowano przypadków umiarkowanej/ciężkiej przewlekłej GVHD w ciągu roku po przeszczepieniu, podczas gdy w ramieniu standardowym wystąpiła ona u 65,8% pacjentów. Schemat eksperymentalny charakteryzował się lepszym profilem bezpieczeństwa, nie wymagał monitorowania stężenia leku i wykazał wyższe wskaźniki przeżycia wolnego od GVHD i nawrotu. Wyniki uzasadniają przeprowadzenie większego badania fazy 3, szczególnie że obecny standard leczenia uległ zmianie od czasu rozpoczęcia badania.