Badanie SUNSTAR zmienia podejście do leczenia RZS

Dlaczego badanie SUNSTAR zmienia podejście do leczenia RZS?

Badanie SUNSTAR (SUbcutaNeouS Tocilizumab vs Abatacept in TNF Alpha inadequate responders for the treatment of Rheumatoid arthritis) jest pierwszym randomizowanym badaniem typu head-to-head porównującym dwa biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (bDMARDs) o działaniu innym niż inhibitory TNF u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Badanie to ma szczególne znaczenie w kontekście leczenia pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna odpowiedź na wcześniejszą terapię inhibitorami TNF. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, które zwykle porównywały leki biologiczne z placebo lub inhibitorami TNF, SUNSTAR dostarcza bezpośredniego porównania dwóch najczęściej stosowanych leków biologicznych drugiej linii w ich formie podskórnej.

RZS jest najczęstszą autoimmunologiczną przyczyną zapalenia stawów we Francji, dotykającą 0,3% populacji ogólnej. Bez skutecznego leczenia, utrzymujący się stan zapalny prowadzi do wyniszczającego bólu i destrukcji stawów, powodując znaczną niepełnosprawność funkcjonalną oraz postępujące uszkodzenia strukturalne. Biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (bDMARDs) odgrywają kluczową rolę w leczeniu pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na konwencjonalne syntetyczne DMARDs (csDMARDs). Początkowo leki biologiczne były podawane dożylnie, ale obecnie coraz częściej stosuje się formę podskórną dla większości dostępnych preparatów.

Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα) były pierwszymi skutecznymi lekami biologicznymi w leczeniu RZS i historycznie są nadal powszechnie proponowane jako pierwszy bDMARD dla pacjentów nieodpowiadających adekwatnie na csDMARDs. Z czasem pojawiły się inne bDMARDs o odmiennych mechanizmach działania, takie jak leki blokujące receptor interleukiny-6 (tocilizumab/sarilumab) lub wpływające na limfocyty B (rytuksymab) i T (abatacept). Początkowo podawane wyłącznie dożylnie, leki te są obecnie dostępne w formie podskórnej (z wyjątkiem rytuksymabu), co umożliwia ambulatoryjną opiekę nad pacjentami, którzy w przeciwnym razie wymagaliby regularnych hospitalizacji dziennych. Najnowszą grupę stanowią syntetyczne leki celowane (tDMARDs) hamujące szlak JAK/STAT (inhibitory JAK).

Mimo że wytyczne krajowe i międzynarodowe, w tym Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (EULAR) i Francuskiego Towarzystwa Reumatologicznego, zalecają stosowanie nie tylko inhibitorów TNF, ale również innych leków biologicznych i inhibitorów JAK jako leczenia pierwszego rzutu w określonych sytuacjach, w praktyce klinicznej większość lekarzy preferuje przepisywanie inhibitorów TNF jako terapii pierwszego rzutu, rezerwując leki inne niż anty-TNFα dla pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na inhibitory TNF.

Czy porównanie tocilizumabu i abataceptu zmienia terapię RZS?

Istnieje coraz więcej badań koncentrujących się na bDMARDs pierwszej linii, ale tylko kilka bezpośrednich randomizowanych porównań między nimi. Te badania typu head-to-head systematycznie porównywały lek inny niż inhibitor TNF (tocilizumab, abatacept lub rytuksymab) z inhibitorem TNF (jedno badanie z zaślepieniem i dwa badania otwarte), z wyjątkiem jednego badania porównującego upadacytynib z abataceptem. Inne badanie we wczesnym, nieleczonym wcześniej RZS zawierało ramię z inhibitorem TNF (certolizumab), ramię z abataceptem i ramię z tocilizumabem, które były porównywane z ramieniem csDMARD, ale nie między sobą.

Strategia terapeutyczna, która powinna być dostosowana po niepowodzeniu leczenia inhibitorem TNF, była badana w otwartym pragmatycznym francuskim badaniu ROC (rotate-or-change), porównującym strategię przejścia na inny inhibitor TNF po niepowodzeniu pierwszego inhibitora TNF lub zmianę na alternatywny mechanizm działania. Badanie ROC i inne badania obserwacyjne wspierały zmianę mechanizmu działania po niepowodzeniu inhibitora TNF, szczególnie z powodów nieskuteczności. Istnieją odpowiednie dowody na skuteczność różnych leków biologicznych innych niż anty-TNFα w porównaniu z placebo po niepowodzeniu inhibitora TNF. Badania przemysłowe nie dostarczyły jednak danych porównawczych między lekami. Akademickie badanie z Holandii, wykorzystujące wyniki medyczno-ekonomiczne jako główny punkt końcowy, nie wykazało różnicy w skuteczności między abataceptem a rytuksymabem (lekiem innym niż anty-TNFα podawanym wyłącznie dożylnie) po niepowodzeniu inhibitora TNF.

Dane z rejestrów krajowych dostarczyły interesujących dodatkowych informacji, ponieważ w codziennej praktyce leki te są zwykle stosowane po niepowodzeniu co najmniej jednego inhibitora TNF. Duński rejestr sugeruje, że odpowiedź terapeutyczna byłaby lepsza w przypadku tocilizumabu niż abataceptu. Obserwację tę potwierdziła analiza francuskich rejestrów użytkowników tocilizumabu, abataceptu i rytuksymabu. Tocilizumab wykazał przewagę nad abataceptem pod względem utrzymania leczenia przez 2 lata. Bayesowska metaanaliza sieciowa wykazała lepszą skuteczność w grupach innych niż anty-TNFα dla American College of Rheumatology (ACR20) u pacjentów, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na anty-TNFα.

Formy podskórne zostały opracowane zarówno dla tocilizumabu, jak i abataceptu i są obecnie głównie stosowane. Podanie podskórne jest istotne, ponieważ umożliwia ambulatoryjną opiekę nad znaczną liczbą pacjentów, którzy byli wcześniej wielokrotnie hospitalizowani w oddziałach dziennych w celu dożylnych infuzji. Z wyjątkiem szczególnych sytuacji, forma podskórna będzie preferowana dla zdecydowanej większości pacjentów ze względów ekonomicznych i praktycznych. Badania fazy III wykazały równoważność dożylnych i podskórnych dróg podania pod względem skuteczności i tolerancji. Niemniej jednak, pomimo wielkoskalowych badań przemysłowych dotyczących równoważności leków, dane z praktyki klinicznej sugerują potencjalną różnicę w zachowaniu tych dwóch form, którą należy zbadać. Rytuksymab stanowi część strategii leczenia ze względu na wyłącznie dożylne podawanie w odstępach czasu oraz ze względu na to, że jest stosowany w specyficznych profilach pacjentów (zajęcie pozastawowe, historia nowotworu, pozytywny wynik RF i przeciwciał przeciw cytrulinowanym białkom (ACPA)). Rozwój podskórnej formy rytuksymabu dla pacjentów z RZS nie jest rozważany. Ponadto, rutynowy schemat leczenia rytuksymabem (jednorazowe wstrzyknięcia w średnim odstępie 9 miesięcy) utrudniłby porównanie, zwłaszcza krótkoterminowe, z innymi podskórnymi terapiami.

Jak zaprojektowano badanie SUNSTAR i określono kryteria pacjentów?

Te ustalenia ilustrują potrzebę nowego wieloośrodkowego, prospektywnego, randomizowanego badania zaprojektowanego w celu wykazania przewagi tocilizumabu nad abataceptem u pacjentów wykazujących nieadekwatną odpowiedź na pierwszy lub drugi inhibitor TNF. Bezpośrednie porównanie ich form podskórnych jest potrzebne dla strategii w pełni dostosowanej do opieki ambulatoryjnej.

Badanie SUNSTAR jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem typu superiority, rekrutującym pacjentów z RZS, którzy nieadekwatnie odpowiedzieli na leczenie pierwszej lub drugiej linii inhibitorami TNF. Niepowodzenie leczenia będzie określane minimalnie przez obecność utrzymujących się oznak aktywności choroby mierzonych za pomocą Disease Activity Score-28 erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR) i Clinical Disease Activity Index (CDAI). W niektórych sytuacjach, na przykład utrzymywanie się ultrasonograficznych oznak aktywności choroby lub radiograficznych dowodów progresji strukturalnej choroby, DAS28 może nie być istotny. Niemniej jednak, w celu uzyskania jednorodnej populacji badanej, DAS28 będzie wybranym instrumentem do oceny odpowiedzi terapeutycznej, ponieważ jest centralnym elementem podejmowania decyzji. CDAI nie jest jeszcze rutynowym instrumentem do oceny aktywności choroby, ale tylko badani pacjenci z CDAI >10 zostaną włączeni.

Jak wyjaśniono w uzasadnieniu, wybrano projekt typu superiority dla tego badania na podstawie hipotez, które można sformułować w oparciu o dane z rejestrów krajowych i badania ROC. Duński rejestr sugerował, że odpowiedź terapeutyczna na tocilizumab była lepsza niż odpowiedź terapeutyczna na abatacept. Obserwację tę dodatkowo poparły dane z francuskich rejestrów, pokazujące, że utrzymanie leczenia było wyższe dla tocilizumabu niż abataceptu. Francuskie badanie ROC sugerowało przewagę dożylnego tocilizumabu nad dożylnym abataceptem po niepowodzeniu inhibitora TNF.

Wybrano projekt prospektywny, ponieważ główny wynik tego badania porównawczego, CDAI, nie może być uzyskany z francuskich rejestrów, ponieważ nie jest określany w rutynowej praktyce. Prognoza odpowiedzi terapeutycznej jest lepsza, gdy decyzja o przejściu na leczenie drugiej linii jest podejmowana z powodu nietolerancji pierwszej linii. Dlatego to badanie będzie obejmować tylko pacjentów, których leczenie pierwszej lub drugiej linii zostało przerwane z powodu nieadekwatnej odpowiedzi.

Wdrożenie protokołu z prostym lub podwójnym zaślepieniem byłoby ryzykowne w tym kontekście z powodu wielu czynników: identyfikowalnych strzykawek; ograniczeń pacjentów związanych z możliwą potrzebą cotygodniowego podawania leków w warunkach szpitalnych; złożoności zaślepionego schematu oceny w oddziałach szpitalnych, gdzie pacjenci są dobrze znani wielu lekarzom. Dlatego wybrano protokół otwarty, podobny do zastosowanego w badaniu ORBIT.

Populacja docelowa składa się z pacjentów nieodpowiadających adekwatnie na inhibitory TNF pierwszej linii w leczeniu RZS. Z powodu początkowej niewystarczającej rekrutacji i dostępności inhibitorów JAK we wczesnych fazach rekrutacji, co zmieniło nawyki leczenia, włączenia zostały rozszerzone o nieadekwatną odpowiedź na drugą linię, a wcześniejsze stosowanie inhibitora JAK i rytuksymabu było dozwolone. Nieadekwatna odpowiedź na tDMARD pierwszej lub drugiej linii zdefiniowana jako umiarkowana do wysokiej aktywność choroby (DAS28-ESR >3,2 i CDAI>10) po co najmniej 3 miesiącach leczenia tDMARD.

Inne kryteria włączenia obejmowały: wiek ≥18 lat, RZS według kryteriów ACR/EULAR 2010, przyjmowanie ≤15 mg/dzień prednizonu w ciągu ostatniego miesiąca, leczenie w połączeniu z metotreksatem lub bez, status beneficjenta francuskiego Narodowego Funduszu Ubezpieczeń Zdrowotnych, podpisany formularz świadomej zgody oraz dla kobiet w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w okresie leczenia z zobowiązaniem do kontynuowania takiej antykoncepcji przez 14 tygodni po ostatnim podaniu. Kryteria wykluczenia obejmowały jednoczesne leczenie leflunomidem, hydroksychlorochiną lub sulfasalazyną z powodu ograniczeń pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dotyczących łączenia tylko z metotreksatem, przeciwwskazania do jednego lub drugiego badanego leku, niepowodzenie poprzedniego tDMARD z powodu nietolerancji oraz przyjmowanie >10 mg/dzień prednizonu/prednizolonu przez >1 miesiąc.

Badane leki to abatacept (Orencia – Bristol-Myers-Squibb) podawany podskórnie w dawce 125 mg tygodniowo, z możliwością początkowej dawki dożylnej w zależności od masy ciała pacjenta, oraz tocilizumab (Roactemra – Roche Chugaï) podawany podskórnie w dawce 162 mg tygodniowo, ze schematem dostosowania terapeutycznego z odstępami między wstrzyknięciami określonymi zgodnie z poziomami transaminaz lub liczbą krwinek (neutropenia i trombocytopenia). Dozwolone są kombinacje leczenia z metotreksatem, niezależnie od drogi podania (doustna, podskórna lub domięśniowa) lub dawki. Niedozwolone są leczenia: leflunomid, sulfasalazyna i hydroksychlorochina, ze względu na brak danych dotyczących ich skuteczności w połączeniu z bDMARDs.

Protokół badania SUNSTAR szczegółowo określa postępowanie w przypadku nieprawidłowości laboratoryjnych związanych z leczeniem tocilizumabem. Na przykład, w przypadku podwyższenia poziomu transaminaz (ALT/AST) powyżej 1-3× górnej granicy normy, zaleca się modyfikację dawki metotreksatu, jeśli to właściwe. Jeśli podwyższenie utrzymuje się w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkę tocilizumabu do 4 mg/kg lub przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu poziomu ALT lub AST do normy, a następnie ponownie wprowadzić leczenie w dawce 4 mg/kg lub 8 mg/kg zgodnie ze stanem klinicznym. Dla bardziej znaczących podwyższeń (>3-5× górnej granicy normy), zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu do czasu spadku poziomu transaminaz poniżej 3×górnej granicy normy, a następnie postępowanie zgodnie z zaleceniami opisanymi powyżej. W przypadku podwyższeń >5× górna granica normy, zaleca się przerwanie leczenia tocilizumabem.

Podobne zalecenia dotyczą neutropenii i trombocytopenii. W przypadku liczby neutrofili >500 i <1000×10⁶/L, zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, a jeśli liczba neutrofili wzrośnie powyżej 1000×10⁶/L, ponowne wprowadzenie leczenia w dawce 4 mg/kg i zwiększenie dawki do 8 mg/kg, jeśli jest to zgodne ze stanem klinicznym. W przypadku liczby neutrofili <500×10⁶/L, zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu. W przypadku liczby płytek krwi >50 000 i <100 000/µL, zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, a gdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej 100 000/µL, ponowne wprowadzenie leczenia w dawce 4 mg/kg i zwiększenie dawki do 8 mg/kg, jeśli jest to zgodne ze stanem klinicznym. W przypadku liczby płytek krwi <50 000/µL, zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu.

Badanie SUNSTAR uwzględnia również praktyczne aspekty podawania leków. Podawanie podskórne będzie zgodne z zaleceniami dopuszczenia do obrotu i będzie wykonywane jak w rutynowej praktyce w domu pacjenta, albo przez pacjenta, albo przez pielęgniarkę. Leki będą dostarczane pacjentom w chłodzonych opakowaniach do transportu zgodnie z zwykłym protokołem apteki. Leki będą przechowywane w lodówce w domu pacjenta. W celu zagwarantowania identyfikowalności leczenia, pacjenci otrzymają “dziennik stosowania leku” do rejestrowania informacji dotyczących przyjmowania leku. Ponadto dokument dołączony do recepty poinformuje farmaceutę, że informacje o wydaniu leku muszą być przekazane bezpośrednio do promotora.

Jakie wizyty i badania ułatwiają ocenę efektów terapeutycznych?

Szczegółowy harmonogram wizyt i ocen w badaniu SUNSTAR obejmuje wizytę włączającą, a następnie wizyty kontrolne w 3, 6 i 12 miesiącu. Podczas wizyty włączającej zbierane będą dane dotyczące pacjenta (wiek, płeć, choroby współistniejące) i choroby (serologia RF i ACPA, erozyjność, zajęcie pozastawowe, inne choroby autoimmunologiczne i wcześniejsze leczenie). Będzie również rejestrowany typ, czas trwania i okoliczności wycofania leczenia dla tDMARD pierwszej i drugiej linii.

Podczas wizyty włączającej będzie również rejestrowany wyjściowy stan kliniczny: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; skale wizualne analogowe (VAS) oceny bólu przez pacjenta (PPA) i ogólnej aktywności choroby przez pacjenta (PGA) (0-10 cm); ocena aktywności choroby przez lekarza (PDA), wyniki kwestionariuszy Health Assessment Questionnaire (HAQ) i Routine Assessment of Patient Index Data 3 (RAPID3). Pobrane zostaną próbki krwi do badań laboratoryjnych: białko C-reaktywne (CRP); OB; morfologia krwi; testy wątrobowe (aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna (AP), gamma-glutamylotransferaza (GGT)). Zamówiony zostanie również wyjściowy pomiar parametrów uzupełniających: interleukina-6; czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF); ilościowe oznaczenie immunoglobulin. Zarejestrowane zostanie również wyjściowe badanie ultrasonograficzne rąk/nadgarstków i stóp przy użyciu trybu B i power-Doppler.

Wizyta w 3 miesiącu umożliwi kliniczną ocenę aktywności choroby (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, skale VAS PPA i PGA, skala VAS PDA, wyniki HAQ i RAPID3) oraz badania laboratoryjne (CRP, OB, morfologia krwi, testy wątrobowe (AST, ALT, AP, GGT)). Zamówione zostanie również drugie oznaczenie VEGF.

Wizyta w 6 miesiącu umożliwi kliniczną ocenę aktywności choroby oraz końcową serię badań laboratoryjnych. Zamówiony zostanie końcowy pomiar parametrów uzupełniających: interleukina-6; VEGF; ilościowe oznaczenie immunoglobulin. Podczas tej wizyty w 6 miesiącu zarejestrowane zostanie również badanie ultrasonograficzne rąk i nadgarstków.

Wizyta w 12 miesiącu umożliwi kliniczną ocenę aktywności choroby oraz badania laboratoryjne. Dane surowe dla parametrów klinicznych i biologicznych będą wykorzystane do retrospektywnego obliczenia następujących zmiennych: CDAI; DAS28-ESR i DAS28-CRP; odpowiedź terapeutyczna EULAR; niska aktywność choroby (LDA)-CDAI; LDA-DAS28; ACR20; ACR50; ACR70. Dane dotyczące bezpieczeństwa będą zbierane podczas każdej wizyty.

W przypadku bolesnego zaostrzenia RZS (dotyczącego co najmniej dwóch stawów), jako leczenie ratunkowe dopuszcza się prednizon w dawce 0,5 mg/kg/dzień maksymalnej dawki dobowej przez maksymalnie 10 dni. Wyższa dawka lub dłuższe leczenie oznacza przerwanie badania z powodu niepowodzenia leczenia. Pojedyncze dostawowe wstrzyknięcie pochodnych kortyzonu jest dozwolone przed 3 miesiącem.

Jakie wyniki i metody statystyczne przewiduje badanie SUNSTAR?

Głównym punktem końcowym badania jest zmiana CDAI od wartości wyjściowej do 6 miesięcy. CDAI jest wskaźnikiem złożonym łączącym tylko elementy kliniczne: liczbę bolesnych 28 stawów, liczbę obrzękniętych 28 stawów, ogólną ocenę aktywności choroby przez pacjenta (PGA) i ogólną ocenę aktywności choroby przez lekarza (EGA). Ten wskaźnik zapewnia liczbową ocenę odzwierciedlającą aktywność choroby niezależnie od reaktantów ostrej fazy. Powszechnie wiadomo, że reaktanty ostrej fazy (OB, poziomy CRP) są wyraźnie bardziej poprawiane przez tocilizumab niż przez inne leki, ale niekoniecznie z towarzyszącym znaczeniem klinicznym. Różnica 6 punktów w zmianie wyniku CDAI jest uważana za klinicznie istotną, co dla pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapeutycznego biologicznie i których szanse na osiągnięcie zadowalającego wyniku CDAI są zmniejszone, odpowiada minimalnemu celowi terapeutycznemu.

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym jest liczba niepowodzeń leczenia w 3, 6 i 12 miesiącu, zdefiniowana przez: modyfikacje leczenia trwające dłużej niż 30 dni z wyjątkiem modyfikacji dawki; i/lub CDAI>10; i/lub dawka prednizonu/prednizolonu powyżej 10 mg/dzień przed wizytą (po 3 miesiącu); i/lub wstrzyknięcie dostawowe steroidów (po 3 miesiącu).

Drugorzędowe punkty końcowe będą oceniać odpowiedź na leczenie i tolerancję, w tym zmiany w DAS28-ESR i DAS28-CRP, SDAI, HAQ, SF-36 i RAPID3, proporcję pacjentów osiągających niską aktywność choroby (LDA) zdefiniowaną jako DAS28-ESR<3,2 i CDAI<10, proporcję pacjentów z dobrą lub umiarkowaną odpowiedzią terapeutyczną EULAR, proporcję pacjentów osiągających odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70, wskaźniki utrzymania leczenia, wskaźniki wycofania leczenia z powodu nietolerancji oraz wskaźniki stosowania leków ratunkowych. Dodatkowo oceniane będą zmiany w ultrasonograficznym zapaleniu błony maziowej i stopniu przekrwienia w badaniu Dopplera rąk i nadgarstków w 6 miesiącu, zmiany w poziomach VEGF w 3 i 6 miesiącu oraz zmiany w poziomach immunoglobulin i interleukiny-6 w surowicy w 6 miesiącu.

Badania ultrasonograficzne stawów mogą identyfikować subkliniczne zapalenie błony maziowej z aktywnością zapalną predykcyjną dla rokowania strukturalnego. Ultrasonografia dostarcza coraz ważniejszych informacji dla procesu podejmowania decyzji terapeutycznych u pacjentów z RZS. Poziom VEGF wydaje się być skorelowany z aktywnością RZS. Ostatnio zgłoszono korelacje łączące poziom VEGF w płynie maziowym i surowicy z przekrwieniem w badaniu Dopplerowskim. Zmiana poziomu VEGF wydaje się być ściśle związana z aktywnością mikroangiogenetyczną i byłaby obiecującym parametrem do oceny lokalnej aktywności choroby, stanowiąc interesującą alternatywę dla niestałych zwykle badanych reaktantów ostrej fazy w RZS. Das i wsp. sugerują, że wysokie poziomy interleukiny-6 u pacjentów otrzymujących rytuksymab byłyby predykcyjne dla lepszej odpowiedzi na późniejsze leczenie tocilizumabem. Ta hipoteza nie została oceniona dla innych leków przeciwcytokinowych. Wszystkie te parametry będą zatem analizowane w tym badaniu.

Aby określić liczbę podmiotów niezbędnych do wykazania przewagi tocilizumabu nad abataceptem, przyjęto, że zmiana CDAI od wartości wyjściowej do 6 miesięcy wykaże różnicę 6 punktów i równoważne odchylenie standardowe 13,8 między dwiema badanymi grupami. Ten poziom różnicy oparto na badaniu Curtisa i wsp., którzy wykazali, że minimalna klinicznie istotna różnica w CDAI wynosiła sześć punktów, odpowiadająca progowi poprawy klinicznej u pacjentów z umiarkowaną aktywnością choroby (CDAI>10). Znaleziono badanie, które badało odpowiedź terapeutyczną na abatacept u pacjentów nieodpowiadających na lek anty-TNFα pierwszej linii, na podstawie którego można było ustalić odchylenie standardowe. Autorzy tego badania poinformowali, że zmiana CDAI po 6 miesiącach wynosiła -15±13,8 u tych pacjentów.

Zatem, akceptując 5% ryzyko alfa i zakładając 10% wskaźnik rezygnacji, każda grupa musi mieć co najmniej 94 pacjentów (łącznie 188 pacjentów), aby osiągnąć co najmniej 80% mocy statystycznej. Obliczono również liczbę podmiotów do włączenia na podstawie DAS28-ESR. Znając wpływ, jaki biologiczne zapalenie ma na ten parametr używany jako rutynowe narzędzie oceny w praktyce klinicznej, uznano za ważne, aby móc wykazać przewagę dla DAS28-ESR. DAS28-ESR wybrano zamiast DAS28-CRP, biorąc pod uwagę mniejszy wpływ tocilizumabu na OB niż na CRP i jego mechanizm działania. Uznano, że różnica między dwiema grupami dla zmiany DAS28-ESR od wartości wyjściowej do 6 miesięcy wyniesie 0,6 punktu, odpowiadająca błędowi pomiaru wyniku, z odchyleniem standardowym 1,5. Oszacowanie odchylenia standardowego oparto na badaniu Nüβleina i wsp., którzy poinformowali, że zmiana DAS28-ESR po 6 miesiącach wynosiła 1,5±1,5 u pacjentów leczonych abataceptem po niepowodzeniu inhibitora TNF pierwszej linii.

Akceptując 5% ryzyko alfa i zakładając 10% wskaźnik rezygnacji, każda grupa musi mieć co najmniej 112 pacjentów (łącznie 224 pacjentów), aby osiągnąć co najmniej 80% mocy statystycznej. Przyjęto zatem wyższą liczbę, czyli 224 podmioty, jako liczbę podmiotów niezbędnych do osiągnięcia dobrej mocy do wykazania przewagi – jeśli istnieje – tocilizumabu nad abataceptem dla dwóch miar wyników: CDAI uznawanego za najbardziej adekwatny instrument oceny oraz DAS28-ESR, najszerzej stosowanego instrumentu oceny.

Analiza statystyczna rozpocznie się od opisu danych: średnie/mediany, wariancje, kwantyle dla zmiennych ilościowych zgodnie z rozkładem; liczba i procent dla zmiennych jakościowych. Porównywalność grup zostanie sprawdzona na podstawie tych wyników opisowych. Dla głównego punktu końcowego, po sprawdzeniu normalności rozkładu danych, zostanie zastosowany test t-Studenta do porównania wyników CDAI po 6 miesiącach w dwóch badanych grupach. W przypadku braku normalności zostanie użyty test Manna-Whitneya-Wilcoxona.

Dla drugorzędnych punktów końcowych, test t-Studenta lub test Manna-Whitneya-Wilcoxona, stosownie do przypadku, zostanie zastosowany do porównania danych z 3, 6 i 12 miesiąca dla ciągłych wyników (DAS28-ESR i DAS28-CRP; SDAI; HAQ; RAPID3; PPA i PGA VAS; EGA; VAS VEGF) oraz wyników CDAI z 3 i 12 miesiąca. Wartości p zostaną skorygowane techniką Holma, aby kontrolować ryzyko błędu związanego z wielokrotnymi porównaniami. Zostaną również wykreślone krzywe czasowe wyników. Test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera zgodnie z regułą Cochrana zostanie zastosowany, stosownie do przypadku, do porównania proporcji pacjentów w każdej grupie z LDA, dobrą/umiarkowaną odpowiedzią EULAR, odpowiedzią ACR20, ACR50 i ACR70, utrzymaną terapią oraz wskaźnikiem niepowodzenia leczenia w 3, 6 i 12 miesiącu. Technika Holma zostanie ponownie zastosowana do skorygowania wartości p.

Wycofanie leczenia z powodu nietolerancji wymagającej opieki szpitalnej lub nie oraz potrzeba opieki ratunkowej autoryzowanej przez protokół zostaną przeanalizowane przy użyciu metod opisanych powyżej. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali opiekę ratunkową, podane dawki zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta lub testu Manna-Whitneya-Wilcoxona, stosownie do przypadku w zależności od rozkładu danych.

Poziomy VEGF w 3 i 6 miesiącu, wyniki ilościowego oznaczenia immunoglobulin i poziom interleukiny-6 w surowicy w 6 miesiącu zostaną porównane (średnia/mediana) przy użyciu tych samych testów statystycznych. W przypadku poziomu VEGF wartości p zostaną skorygowane techniką Holma. Miejsca zapalenia błony maziowej (liczba) i stopień przekrwienia w badaniu Dopplerowskim w 6 miesiącu zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu testu Manna-Whitneya-Wilcoxona.

Analiza wrażliwości zostanie przeprowadzona w celu potwierdzenia testów dwuwymiarowych przy użyciu liniowych lub uogólnionych modeli mieszanych dla wyników powtarzanych w czasie. W tych modelach zostanie uwzględniona interakcja czas × grupa jako przyjmowanie metotreksatu i inne charakterystyki. Zostanie przeprowadzona analiza podgrup porównująca pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z metotreksatem i inną między grupami u uczestników przyjmujących metotreksat.

Zestaw populacji zgodnej z zamiarem leczenia obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów i będzie wykorzystany do analizy wszystkich kryteriów skuteczności. Zestaw populacji bezpieczeństwa obejmuje pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia i będzie wykorzystany do analizy danych dotyczących tolerancji i bezpieczeństwa. Planowana była analiza pośrednia, gdy połowa zaplanowanych pacjentów ukończyła wizytę w 6 miesiącu. W celu utrzymania ogólnego ryzyka błędu na poziomie 5%, poziom istotności użyty w analizie pośredniej będzie wynosił 1% w porównaniu do 4% w analizie końcowej. Do analizy statystycznej zostanie użyte oprogramowanie R.

Badacze dołożą wszelkich starań, aby uniknąć brakujących danych, tak aby odpowiedź na leczenie była oceniana na podstawie danych bez imputacji. W przypadku brakujących danych zostaną rozważone analizy wrażliwości przy użyciu metod wielokrotnej imputacji lub przeniesienia ostatniej obserwacji.

Zgoda etyczna została uzyskana od południowo-śródziemnomorskiego I Narodowego Francuskiego komitetu etycznego (17.00608.001744). Badanie było zgodne z metodologią referencyjną MR001 w odniesieniu do francuskiego Urzędu Ochrony Danych (Narodowa Komisja ds. Informatyki i Wolności). Wszyscy uczestnicy muszą dostarczyć pisemną świadomą zgodę na swój udział i pobranie materiału biologicznego. Każda istotna modyfikacja protokołu przez koordynującego badacza musi być zatwierdzona przez komitet etyczny przed jej wdrożeniem. Formularze informacyjne i zgody zostaną zrewidowane, jeśli to konieczne, szczególnie w przypadku istotnej poprawki do badania lub jeśli wystąpią zdarzenia niepożądane. Wyniki tego badania, czy to pozytywne, czy negatywne, zostaną zaprezentowane na krajowych i międzynarodowych kongresach i opublikowane w recenzowanym czasopiśmie. Wszyscy główni badacze, projektanci badania i metodolodzy będą wymienieni jako autorzy publikacji.

Podsumowanie

Badanie SUNSTAR to pierwsze randomizowane badanie bezpośrednio porównujące dwa biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (bDMARDs) – tocilizumab i abatacept – u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) po niepowodzeniu terapii inhibitorami TNF. Jest to wieloośrodkowe, prospektywne badanie typu superiority, którego celem jest wykazanie przewagi tocilizumabu nad abataceptem. W badaniu uczestniczy 224 pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na pierwszą lub drugą linię leczenia inhibitorami TNF. Głównym punktem końcowym jest zmiana wskaźnika CDAI po 6 miesiącach terapii. Badanie uwzględnia szereg drugorzędowych punktów końcowych, w tym ocenę aktywności choroby, odpowiedź na leczenie oraz badania ultrasonograficzne. Wyniki tego badania mogą znacząco wpłynąć na strategie terapeutyczne w leczeniu RZS, szczególnie u pacjentów nieodpowiadających na standardową terapię inhibitorami TNF. Badanie SUNSTAR koncentruje się na formach podskórnych obu leków, co ma istotne znaczenie praktyczne dla ambulatoryjnej opieki nad pacjentami.